GCP中心发文，探讨靶向蛋白降解药物肿瘤治疗的临床进展
时间：2023-05-29 16:38:33 热度：37.1℃ 作者：网络
研究背景 传统的肿瘤靶向治疗主要是抑制与肿瘤相关的各种激酶活性，然而，许多“靶点”并非激酶，也没有催化活性口袋，这让传统的占位驱动型抑制剂难以进行靶向结合，这些靶点也被称为“无法成药”的蛋白质。 靶向蛋白降解技术（Targeted protein degradation，TPD）作为一种新兴的手段打破了这一限制，极大程度扩展了可靶向的蛋白质种类。目前，进入临床试验的TPD药物主要包含免疫调节药物(immunomodulatory drugs，IMiDs)、选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degraders，SERDs)和蛋白酶靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera，PROTAC)，以上三类药物均依赖于泛素-蛋白酶体系统进行降解。 全球肿瘤相关TPD药物临床试验概览 在过去10年中，61种TPD类药物进入临床试验，总计发起1019项临床试验，特别是在过去的两年，TPD类药物临床试验数量以每年31.5%的速度飞速增长。这种快速增长主要归因于新型的TPD药物进入临床试验，包括新型的IMiDs、口服SERDs和PROTACs。适应症方面，目前约7成的TPD类药物在探索血液恶性肿瘤，实体瘤的临床试验相对较少。 IMiDs方面，相较于早期的来那度胺，新型IMiDs（包括CC-92480、CC-90009、avadomide、iberdomide等）可降解的新底物（neosubstrate）类型更多样，降解效力更强。这使得部分药物在来那度胺耐药的患者中也展现出疗效，但较高的不良反应发生率仍然是需要关注的重点。SERD方面，口服剂型的开发一直是大家关注的重点，但这一开发并不顺利，很多药物在早期临床试验或者三期临床试验中折戟（Sanofi的amcenestrant）。但elacestrant在特定分子分型（ESR1突变）乳腺癌患者中展示出了良好疗效，并成为全球首款上市的口服SERD，也应证了合理的临床试验设计的重要性。PROTAC方面，探索的靶点和适应症都更为多样，热门靶点包括AR、ER、BTK等。PROTAC药物通过连接两个配体来诱导特定蛋白与E3泛素连接酶的结合，从而实现高效和选择性地降解目标蛋白。在前列腺癌和乳腺癌的患者中，ARV-110和ARV-471分别展示了良好的安全性，特别在传统抑制剂耐药或不敏感的患者也展示了不错的疗效。 图2. 2012年至2022年间全球肿瘤相关靶向蛋白降解类药物的临床试验概述 TPD类药物临床转化的挑战与新机遇 TPD类药物临床转化面临着几大挑战。其一是药代动力学数据不佳，特别是对于PROTAC类药物而言，复杂结构使其很难获得足够的口服生物利用度和细胞渗透能力。其二是获得性耐药性，现行临床试验中的TPD药物依赖于E3连接酶，当E3连接酶发生基因突变或其表达降低时，就会出现TPD耐药问题。其三是毒性，与占据驱动型抑制剂不同，TPD会导致靶点蛋白或非靶向蛋白质完全降解，并且细胞需要很长时间才能恢复被降解蛋白质的库，从而恢复原始信号通路。因此，一旦由蛋白质降解引起的不良反应发生，患者的恢复需要的时间更长。 开发新型TPD类药物的主要策略集中在通过对其结构改造提高对靶蛋白的降解能力、拓展可降解的靶点类型、提高其生物利用度以及通过PK/PD建模的方式预测受试者最佳给药剂量。除了以上这些改进思路，目前在研的部分TPD类药物可同时拥有PROTAC与IMiD的双重活性，如NX-2127可同时降解新底物和BTK靶蛋白。更是有很多新型技术是通过溶酶体途径完成对靶点降解，使得细胞外蛋白、细胞器以及非蛋白的自噬底物也成为可靶向的目标，打破了泛素-蛋白酶体系统仅能降解细胞内蛋白的限制。 总结与展望 TPD类药物的出现让我们看到不同于以往的新型小分子靶向药物的出现，在未来会给恶性肿瘤患者带来新的治疗进展。但是，TPD药物临床研发仍面临不少挑战，比如IMiDs的新底物类型多样，如何能增强其靶向降解的特异性；或者E3泛素连接酶的组织表达特异性，如何选择最佳的E3泛素酶等。本篇文章通过回顾和总结现有TPD类药物的临床试验结果，希望给未来TPD类药物的临床开发提供指导。 作者团队介绍 李宁教授，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长，主任医师，博士生导师，中国医学科学院临床研究（GCP）平台建设首席专家。以第一作者和通讯作者在Lancet Oncology，Cancer Cell, Nature子刊，Nano Today等刊物上发表文章三十余篇，作为国家973项目分课题负责人，国家重点研发计划精准医学专项，国家自然科学基金课题，临床试验能力提升（GCP）平台建设等多个研究项目负责人。 方元博士，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心研究医生，毕业于清华大学八年制医学实验班，曾赴美国匹兹堡大学医学院从事溶瘤病毒相关的临床前研发2年，作为一作/共一在国内外知名期刊上参与发表学术论文十余篇，承担及参与多项国家级/省部级课题。 王书航教授，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心副主任医师，临床秘书，以第一作者在Cancer Cell，Nature子刊，BMC Medicine，EMBO Molecular Medicine等杂志发表SCI论文30余篇，主持国自然课题、ASCO-LIFE基金等科研项目。致力于抗肿瘤新药研究及罕见肿瘤的精准治疗。 韩嵩喆博士，百济神州高级主任级研究员，毕业于华东理工大学化学专业，巴黎综合理工学院有机化学博士，以第一作者身份在Organic Letter，Tetrahedron 等期刊发表论文6篇，在百济主要从事蛋白降解药物及小分子抑制剂在抗肿瘤领域的开发，在此期间申请国际技术专利8篇。 赵逸舟博士，百济神州高级研究员，毕业于北京大学药学专业，耶鲁大学有机化学博士，以第一作者身份在JACS，ACIE等期刊发表多篇文章，在百济主要从事蛋白降解药物开发，已申请多篇相关专利。 于存静博士，百济神州副总监，毕业于复旦大学药学专业，爱丁堡大学免疫学博士，负责肿瘤免疫临床项目的生物标志物策略，支持替雷利珠单抗(anti-PD1) 中国及欧洲注册等。 刘华庆博士，百济神州生物制药有限公司药物化学执行总监。伊州大学芝加哥分校有机合成化学博士。北京市海聚人才获得者、雅碚研发总统奖获得者。从业于雅碚/艾伯維医药公司的小分子新药研发部二十多年。目前在百济神州小分子药化团队负责PROTAC及部分小分子项目的临床前研发。 文章链接 Fang Y, Wang S, Han S, et al. Targeted protein degrader development for cancer: advances, challenges, and opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2023;44(5):303-317. doi:10.1016/j.tips.2023.03.003
