γδT细胞治疗:100%CR,疗效好得吓人!

时间:2023-04-26 18:18:56   热度:37.1℃   作者:网络

γδ T细胞则由γ链和δ链组成,约占人体内T细胞数量的5%,具有天然的归巢优势,杀伤力强大,识别目标抗原不受限于组织相容性复合物(MHC),不会引发GvHD,具有成为“通用型”细胞疗法的潜力。

γδ T细胞能够通过分泌穿孔素和颗粒酶、表达CD16产生ADCC作用,分泌细胞因子IFN-γ与TNF-δ、表达Fas-L与TRAIL产生细胞凋亡,和充当抗原递呈细胞进行间接肿瘤杀伤。

与其他类型的免疫细胞相比, γδ T 细胞的一些独特特征有以下几点:
  1. γδ T 细胞的抗肿瘤活性不受肿瘤突变负荷影响,对低突变负荷的肿瘤有效。
  2. γδ T 细胞独立于 MHC I 类介导的抗原呈递,对MHC I缺失的肿瘤有效,且适合用作同种异体(现成的)细胞疗法。
  3. γδ T 细胞大多缺乏杀伤抑制受体 (KIR) ,摆脱自然杀伤细胞介导的免疫监视。
  4. γδ T 细胞能够结合常规 T 细胞和 NK 细胞上的激活机制,增强抗肿瘤活性。
  5. Vδ1 T 细胞擅长浸润和驻留在上皮组织中,能够在许多实体肿瘤的源头发挥作用。

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基于γδ T细胞独特的细胞杀伤机制,γδ T细胞在近年来得到大力开发,诸如CAR γδ-T细胞。传统CAR-T所用的T细胞大多是αβ T细胞,因为其在T细胞群体中分布最广泛,数量也最多。而T细胞的另一种亚群γδ T细胞被发现具有开发成CAR-T细胞治疗的潜力,与目前CAR-T所采用的αβ T细胞不同,γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC(人类白细胞表面抗原)与限制,并介导抗肿瘤反应,而不会引起GvHD。目前不少的候选CAR γδ T细胞已经进入临床开发阶段,部分疗效数据令人惊艳!

IN8bio:INB-200,100%CR

INB-200是经过基因改造的自体γδ T细胞免疫疗法,用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)。2022年6月,IN8bio在ASCO年会上公布了INB-200治疗GBM的1期临床试验数据:6名接受治疗的患者中,超过中位和预期无进展生存期(PFS)的患者达到100%;其中2名患者已超过预期的总生存期(OS),药物的整体安全性和耐受性良好。

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此次在2023年欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)年会上公布了进一步随访数据,截至2023年4月21日,接受INB-100治疗的7名可评估患者(n=7)均存活,无病情进展,并处于持久的完全缓解状态(CR)。其中前三名具有复杂细胞遗传学的高危AML患者仍然存活,没有复发,其中一名患者存活时间长达3年。

安全性方面,所有接受治疗的患者都出现了低级别(1-2级)移植物抗宿主疾病(GvHD)。没有观察到剂量限制性毒性(DLTs)、治疗相关的≥Gr3不良事件、神经毒性以及细胞因子释放综合征的报告。

TC Biopharm:OmnImmune®

OmnImmune®是一款未经修饰的同种异体γδ T细胞产品,拟用于治疗急性髓性白血病(AML)。2022年3月,TC Biopharm公布了OmnImmune®治疗晚期AML的1b/2a期临床数据。4名接受高剂量治疗的患者中,50%的患者实现了CR;在安全性方面,未观察到GvHD、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)或细胞因子释放综合征(CRS)。目前,该候选产品2b/3期临床试验已经于今年3月启动。

ImCheck Therapeutics:ICT01(可激活γδ T细胞的单抗)

ICT01是一种人源化抗嗜乳脂蛋白3A(BTN3A)单克隆抗体,能够特异性激活γ9δ2 T细胞(一种未开发的杀伤性淋巴细胞亚群)。2022年9月,ImCheck Therapeutics在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布了其1期实验结果:ICT01联合加帕博利珠单抗治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌的疾病控制率分别达42%(5/12)、22%(4/18)、22%(2/9)和100%(1/1)。

LAVA Therapeutics:LAVA-051(双特异性γδ T细胞接合抗体)

LAVA-051是一种双特异性γδ T细胞接合抗体(bsTCE),被开发用于治疗MM、CLL、AML等血液肿瘤。2022年3月,LAVA Therapeutics宣布了LAVA-051的1/2a期临床试验初步数据表明该候选药物具有良好的安全性和耐受性。今年即将举办的第64届ASH年会上,LAVA Therapeutics将公布其1/2a期更新的临床数据。

Adicet Bio:ADI-001

ADI-001是一款在研同种异体γδ CAR-T细胞疗法,通过抗CD20 CAR以及γδ T细胞的内源性细胞毒性受体靶向恶性B细胞,用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。截至2022年7月,在9名可评估的患者中,ORR和CR为78%(7/9),4名既往接受过自体CD19 CAR-T治疗的患者中,ORR和CR率为100%(4/4)。受试者均未发生≥3级的CRS和ICANS。

整体而言,γδ T细胞疗法的疗效和安全性令人振奋,其后续进展值得期待。

不过,仍有几个问题有待回答:

  1. 基于 γδ T 细胞的癌症免疫疗法最有希望的适应症是什么?它们在粘膜部位的内在组织趋向性和富集是否意味着原位治疗潜力?而复杂的 TME 是否会成为实体瘤中 γδ T 细胞疗效的障碍?

  2. γδ T 细胞在过继转移后的持久性和激活状态的维持问题?

  3. 如何通过研究不同类型的共刺激信号、免疫抑制和代谢限制,对γδ T细胞在肿瘤微环境中的活性产生影响,从而发挥出γδ T细胞治疗的最大收益?

  4. 与其他类型的免疫细胞相比,γδ T 细胞是否在解决免疫逃逸方面有优势?

  5. 在基于 γδ T 细胞的治疗的临床试验中,如何比较TCEs与CAR-T两种治疗策略,在功效、后勤要求和成本上的差异,这对于推进基于 γδ T 细胞的免疫疗法的发展非常重要。

参考资料:

https://www.biospace.com/article/releases/in8bio-to-present-positive-early-data-from-ongoing-phase-1-study-of-inb-100-at-the-64th-american-society-of-hematology-annual-meeting/

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