人表皮受体生长因子 2 （HER2） 扩增的转移性结直肠癌 （mCRC） 占转移性结直肠癌患者的 ~2–3，其特征是预后较差，对抗表皮生长因子受体 （EGFR） 单克隆抗体耐药。转移性结直肠癌患者的一线和二线治疗选择包括基于氟嘧啶的化疗联合抗血管内皮生长因子 （VEGF） 或抗 EGFR 药物。此外，对于在一线接受抗EGFR治疗的患者，抗EGFR治疗的再治疗可能有效。

目前，三线治疗选择是瑞戈非尼和三氟尿苷/替吡嘧啶，它们的抗肿瘤活性有限——客观缓解率（ORR）低于5%，中位无进展生存期（PFS）约为2.0个月。这些疗法观察到的中位总生存期（OS）也相对较短（≤7.1个月）。考虑到这些不良结局，对于HER2扩增和/或HER2过表达的转移性结直肠癌患者，对HER2靶向治疗的需求很高。

T-DXd 是一种抗体-药物偶联物。T-DXd已经在几个国家被批准用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者。在先前报道的 DESTINY-CRC01 的主要结果中，静脉注射 T-DXd（6.4 mg/kg，每 3 周 [Q3W]）在 HER2 阳性（队列 A）mCRC 患者中显示出抗肿瘤活性，确诊的 ORR 为 45.3%，DESTINY-CRC01 是一项开放标签的 2 期试验。中位随访时间为27.1周，数据截止时间为2019年8月9日。该研究最近报告了DESTINY-CRC01患者在研究完成后进行长期随访后的总体人群和亚组的最终安全性和有效性结果，包括ORR和生存率。

方法：DESTINY-CRC01 （NCT03384940） 是一项多中心、开放标签的 2 期试验，评估曲妥珠单抗德鲁替康 （T-DXd） 在表达 HER2 的转移性结直肠癌 （mCRC） 患者中的有效性和安全性，这些患者在先前的 ≥2 种方案后进展；发布初步分析的结果。患者每6周接受T-DXd 4.3mg / kg，并被分配到：队列A（HER2阳性，免疫组织化学[IHC] 3+或IHC 2 + /原位杂交[ISH]+），队列B（IHC 2 + / ISH−）或队列C（IHC 1 +）。主要终点是队列A中独立中心评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括ORR（队列B和C），缓解持续时间，疾病控制率，无进展生存期，总生存期，药代动力学和T-DXd的安全性。 入组86例患者（队列A中53例，队列B组15例，队列C组18例）。

研究结果：主要分析的结果已发布，报告队列 A 的 ORR 为 45.3%。近期发表的最终结果显示队列B或C中没有出现反应，队列A、B和C的中位无进展生存期、总生存期分别为6.9、15.5；2.1、7.3；1.5、7.7个月。

最常见的TEAEs（报告见于任何队列中≥20%的患者）主要是胃肠道和血液学事件，大多为1级或2级。最常见的≥3级治疗新出现的不良事件是中性粒细胞计数减少（22.1%）和贫血（14.0%）。在所有队列中，分别有13例（15.1%）、15例（17.4%）和34例患者（39.5%）报告了与研究药物停药、剂量减少或剂量中断相关的TEAEs。与停药最常相关的TEAE是间质性肺病（ILD;7.0%），最常与剂量减少或剂量中断相关的TEAE是中性粒细胞计数减少（分别为4.7%和9.3%）。总体而言，9例患者（10.5%）具有与死亡相关的TEAEs，3例（3.5%）与药物相关，其中所有患者均被判定为ILD。没有患者出现左心室射血分数TEAE降低。

结论：T-DXd 在 HER2 阳性转移性结直肠癌患者中经过 2 次或更多既往治疗后表现出强大而持久的抗肿瘤活性。安全性与以前的报告一致，ILD/肺炎仍然是一个需要监测和快速干预的重要风险。这些发现支持在HER2阳性转移性结直肠癌中继续探索T-DXd。

 

参考文献

 DOI: 10.1038/s41467-023-38032-4