定义：

累及一个或多个系统的肥大细胞的克隆性、肿瘤性增殖。

分类：

皮肤肥大细胞增生症（9470/1）

• 色素性荨麻疹/斑丘疹性皮肤肥大细胞增多症

• 弥漫性皮肤肥大细胞增多症

• 皮肤肥大细胞瘤

系统性肥大细胞增生症（SM）

• 惰性SM（9741/1）

• 骨髓肥大细胞增生症

• 冒烟型SM

• SM伴非肥大细胞系造血系统肿瘤（9741/3）

• 侵袭性SM（9741/3）

• 肥大细胞白血病（9742/3）

肥大细胞肉瘤（9740/3）

系统性肥大细胞增生症（SM）诊断标准

满足主要标准+1条次要标准，或满足3条次要标准。

主要标准：

骨髓和/或其他皮肤外器官有多灶性、致密性肥大细胞浸润（≥15个肥大细胞聚集）。

次要标准：

A.骨髓或其他皮肤以外器官的活检组织中，>25%的肥大细胞呈梭形或形态不典型，或在骨髓抽吸涂片的所有肥大细胞中，>25%为不成熟或非典型肥大细胞。

B.在骨髓、血液、或其他皮肤外器官中检测到KIT 816的激活点突变。

C.除了正常的肥大细胞标记物外，骨髓、血液或其他皮肤外器官中的肥大细胞表达CD25，伴或不伴CD2表达。

D.血清总类胰蛋白酶持续超过20ng/mL（髓系肿瘤除外）。

SM补充诊断标准——反映器官累及不伴或伴器官功能障碍

B补充标准：

1.骨髓活检中大量肥大细胞浸润：>30%细胞为肥大细胞，呈灶性、致密性分布，血清总类胰蛋白酶>200ng/ml。

2.骨髓中除肥大细胞外的细胞系有发育异常或骨髓增殖，但不符合其他血液肿瘤的诊断标准，外周血象正常或轻度异常。

3.肝肿大，但没有肝功能受损，脾肿大明显但无脾功能亢进，和/或影像学或可触及的淋巴结肿大。

C补充标准：

1.骨髓功能受损，即至少1系减低（中性粒细胞绝对值<1.0X10^9/L，Hb<10g/L，和/或血小板<100X10^9/L）。

2.可触及的肝肿大伴肝功能受损，腹水、门静脉高压。

3.骨浸润，有较大溶骨性病变，伴或不伴病理性骨折（骨质疏松引起的病理性骨折不符合C表现）。

4.可触及的脾肿大伴脾功能亢进。

5.肥大细胞浸润消化道导致的吸收不良、体重减轻。

SM分型

惰性SM

符合SM的诊断标准。无“C”项所见，无合并非肥大细胞系造血系统肿瘤的证据，肥大细胞负荷低，几乎总有皮肤病损。

骨髓肥大细胞增生症

符合惰性SM诊断标准，但伴有骨髓累及而无皮肤累及。

冒烟型SM

符合SM的诊断标准，但伴有2个或多个“B”项所见。而无“c”项所见。无合并非肥大细胞系造血系统肿瘤的证据，肥大细胞负荷高，不符合肥大细胞白血病诊断标准。

SM伴非肥大细胞系造血系统肿瘤

符合SM的诊断标准合并包括骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增生性肿瘤（MPN）、MDS/MPN或其他血液系统肿瘤。

侵袭性SM

符合SM的诊断标准。有1项或多项“C”项所见。不符合肥大细胞白血病的诊断标准。通常无皮肤病损。

肥大细胞白血病

符合SM的标准。骨髓活检示非典型、不成熟的肥大细胞弥漫性浸润。骨髓穿刺涂片示肥大细胞≥20%。典型的病例外周血白细胞中肥大细胞≥10%。通常无皮肤病损。

肥大细胞白血病

肥大细胞白血病（mast cell leukemia，MCL），又称为组织嗜碱细胞白血病，是系统性肥大细胞增生症（systemic mastocytosis，SM）的一种亚型。

• MCL是SM中最罕见的一种亚型，在美国成人SM中占比<1%，约占CEREMAST数据库所报道的法国成人SM的0.5%。

• 1906年，研究者首次描述MCL。

• 1949年，ELLIS等描述一例婴儿患有先天性色素性尊麻疹，于淋巴结、骨髓等组织可见较多肥大细胞。1951年，Hissard等发现皮肤、骨骼和脾脏可见肥大细胞浸润，并可侵入外周血液，作者将其归类于肥大细胞增生症。1956年，SAGHER等描述了一系列肥大细胞疾病从单纯皮肤变化到全身性疾病的变化。1957年，EFRATI等首次提出MCL的诊断标准。

• 自1951年至今，MCL国内外报道的病例仅70余例，较为少见。

• MCL临床上可表现为贫血、出血、发热、皮疹、脾大等症状。

• 也可出现肥大细胞活化综合征，如面色潮红、皮肤瘙痒、支气管痉挛、心动过速、肌肉酸痛、腹痛、腹泻等一系列特异性表现，多是肥大细胞释放组胺、肝素等活性物质所致。

肥大细胞活化综合征

• 组织学上，MCL累及骨髓时，于骨小梁旁或血管区可见肥大细胞呈弥漫性或灶性浸润。

• 细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富，嗜酸或透明，核圆形、椭圆或长梭形，染色质较细腻，核仁清楚或不易见，部分核上可见深紫色颗粒。部分区域可见数量不等的肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等混合分布，常见以淋巴细胞为中心，周围环绕肥大细胞的模式。

• 少数病例可见核分裂像。

• 部分区域肥大细胞呈梭形，或形态不成熟，颗粒减少，核型不规则或双叶核。病变周围可见骨小梁增厚，不规则。

• 免疫组织化学染色上，MCL常表达CD9，CD25，CD33，CD44和CD117部分可表达CD2。

• 文献报道，MCL中CD2表达水平通常低于ISM，表明CD2在恶性进展期间表达降低。有报道约1/3病例可出现CD2、CD25双重阴性表达。

• MCL可表达未成熟表型，如CD123、CD34、HLA-DR，且CD117和FcεRI表达可能降低，推测其可能与不良预后有关。

• 另有研究表明CD30是晚期SM（包括ASM和MCL）的新型标记，提示其可作为一种分级标记及晚期SM的潜在治疗靶点。

 一例累及肠道的系统性肥大细胞增生症

患者男，44岁

简要病史：

患者2005年因便血入院检查，肠镜发现结肠有数个溃疡，病理诊断为黏膜慢性炎伴腺体呈息肉样增生。2008年与2015年复查肠镜两次，均提示结肠粘膜下隆起，考虑结肠气囊肿可能，未行活检。2020年11月因腹泻至我院行肠镜检查，发现盲肠存在一个3X3cm盘状粘膜隆起，表面有糜烂坏死，中央凹陷，伴溃疡形成。

影像学：

腹部CT示回盲部管壁明显增厚伴强化周围见肿大淋巴结影，考虑回盲部MT可能性大PET/CT：盲肠局部软组织增厚，伴糖代谢异常增高；周围见稍大淋巴结。

镜下表现：

分子病理及最终病理诊断

肠镜活检组织

C-KIT基因第17外显子突变（D816V）

T/B重排（-）

骨髓活检组织：内见散在个别CD25阳性细胞。

C-KIT基因无突变

最终病理诊断：

系统性肥大细胞增生症（systemic mastocytosis，SM）

基因改变

• >90%的肥大细胞增生症患者存在KIT基因的D816V点突变，少数为KIT D816Y、D816H、D816F点突变，常见于肥大细胞白血病患者。

• 肥大细胞白血病还可有与其他骨髓肿瘤（如CMML）相同的基因突变，如SRSF2、ASXL1、RUNX1、TET2、CBL、K/N-RAS和EZH2，研究表明其可能与不良预后相关。

• MCL的染色体核型分析多正常，当MCL伴有骨髓增生异常综合征时，报道存在5q缺失。

鉴别诊断

嗜碱性粒细胞白血病：

因MCL中的肥大细胞与嗜碱性粒细胞白血病的嗜碱性粒细胞均含有嗜碱性颗粒所以临床症状相似。但后者骨髓和外周血中嗜碱性粒细胞持续增高，肿瘤细胞表达CD9、CD11、CD13、CD22、CD33、CD36、CD38、CD123，不表达CD117、CD19、CD34、CD64、HLA-DR、CD2和（或）CD25；前者MPO染色阴性，后者阳性，且后者无KIT D816V突变，可区分。

粒-肥大细胞白血病：

是一种具有未成熟肥大细胞分化的晚期髓系肿瘤，临床上大多数可见脾肿大，通常不存在皮肤病损。实验室血清胰蛋白酶水平多<100ng/ml，而MCL通常>200ng/ml。组织学上显示肥大细胞弥漫性间质浸润，但未达到SM的主要诊断标准。不能检测到KIT D816V突变。

类胰蛋白酶阳性的急性髓细胞性白血病：

骨髓涂片以原始粒细胞为主，肿瘤细胞表达CD33，CD117和CD56，不表达CD25和CD2，缺乏KIT D816V突变。

治疗

• 化疗、异基因造血干细胞移植，同时控制、改善症状。

• 有研究报道伊马替尼治疗无KIT D816V突变的24例MCL患者中，仅1例达到完全缓解，4例达到部分缓解。

• KIT基因D816V位点突变提示伊马替尼耐药。

• KIT抑制剂联合化疗、克拉屈滨和异基因干细胞移植，或许能改善MCL预后。

• 最近，肥大细胞肿瘤在分子靶向治疗上取得重大进展。2021年6月16日，阿伐替尼被美国食品和药物管理局批准用于晚期SM的治疗。

• 阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA D842突变体以及多个KIT外显子突变体。可用于治疗晚期SM成人患者（具有KIT 17号外显子D816V位点突变）。

• 相关研究纳入80名晚期SM患者，行阿伐替尼治疗，在所有SM亚型患者均可见不同程度的治疗效果。在可评估的48名患者中，约93%患者BM中MC水平、约99%患者血清胰蛋白酶水平显著下降（≥50%）；约80%脾脏减小（≥35%）：约92%检测到KIT D816V突变水平下降；总缓解率和完全缓解率分别为77%、13%。

• 另有数据证明，与对照组比较，在晚期SM中，阿伐替尼治疗队列具有更好的预后（p=0.004）及更长的治疗持续时间（p<0.001）。

预后与随访

预后：

惰性SM患者预后好，随着侵袭性升高预后变差，MCL预后极差，大多数患者生存期<1年，中位生存时间为2个月。

本例：

患者入院后9日死亡。

 总结

• 肥大细胞白血病（mast celll eukemia，MCL）是一类极其罕见的侵袭性血液系统肿瘤。

• 临床进展迅速，表现为贫血、出血、发热、皮疹、脾大及典型的肥大细胞活化综合征等。

• 骨髓活检显示较多肿瘤性肥大细胞取代正常造血组织，特异性表达MCT、CD117、CD25、CD30等。

• 血清中类胰蛋白酶水平升高。

• 可检测到KIT D816V基因突变。

• 另需注意骨髓涂片和外周血涂片中肥大细胞的比例，对分级及分型至关重要。