KRAS是人类恶性肿瘤中最常见的突变致癌基因，出现在大约五分之二的结直肠癌 (CRC) 中。据国家癌症中心统计，近年来CRC的发病率和死亡率呈上升趋势。将近20%的患者在诊断患有CRC时已处于晚期，约30-50%的早期或局部疾病患者即使全身治疗后也会发生转移。临床前和临床环境中的证据已证明几种抑制剂在KRAS突变型CRC中具有出色的疗效。目前，索托雷塞和Adagrasib正在改变KRAS G12C突变的转移性CRC患者治疗模式。由于耐药性，KRAS G12C抑制剂在CRC患者中的疗效低于非小细胞肺癌，目前临床试验正在研究克服耐药性的联合策略。在这里，我们回顾了KRAS靶向治疗在CRC中的发展、耐药机制和提高疗效的潜在联合策略。

AMG-510是第一个进入临床试验的特异性靶向KRAS的共价抑制剂。在一项针对KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的Ⅰ期试验（CodeBreaK 100，NCT03600883）中，42例CRC被纳入剂量递增和扩展队列，中位随访时间为12.8个月。没有发生剂量限制性毒性作用或与治疗相关的死亡。尽管索托雷塞在NSCLC亚组中的疗效更为突出，但CRC队列中的大多数患者 (73.8%) 疾病得到控制，疾病稳定持续时间为5.4个月，中位无进展生存期(PFS)为4.0个月。

在单组II期CodeBreaK 100临床试验中，索托雷塞在62名先前接受过治疗且难治性 KRAS G12C突变CRC患者中显示出一定的抗肿瘤活性和可控的安全性。只有6名 (9.7%) 患者获得了客观反应（全部为部分反应）。51例患者达到疾病控制(完全缓解、部分缓解或病情稳定)，DCR为83.2%，41名（66%）反应者的最佳肿瘤缩小百分比中位数为46.3%。中位PFS为4.0个月，中位总生存期 (OS)为10.6个月，没有观察到致命事件。共有7名 (12%) 患者出现3/4级治疗相关不良事件 (TRAE)，两名 (3%) 患者出现严重的TRAE（背部偏瘫和急性肾损伤）。

PFS（C）和OS（D）

MRTX849为另一种有效、选择性、口服生物可利用且不可逆的共价抑制剂。在多队列 I/IB 期研究(KRYSTAL-1)中，MRTX849已证明对携带KRAS G12突变的晚期实体瘤具有良好的耐受性和出色的抗肿瘤活性。在剂量递增队列中，招募了4例CRC。其中，2名患者接受了600mg每天两次的剂量，其中1名患者获得了确认的部分反应，反应持续时间(DOR)为4.2个月。2例患者的PFS持续时间分别为3.3和5.5个月，OS持续时间分别为9.5和10.5个月。

基于这些令人鼓舞的结果，研究人员正在开展进一步的临床试验。初步结果表明：在经过大量预处理的 KRAS G12C患者中，临床活性很有希望。截至2022年6月16日，44名患者接受了adagrasib单药治疗，32名患者接受了adagrasib+西妥昔单抗治疗。在中位随访时间为20.1个月的单药治疗队列中，43名患者的临床活动可评估。客观缓解（ORR)为19%，疾病控制率（DCR）为86%。中位DOR为4.3个月，中位PFS为5.6个月。

IBI-351是一种新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂。2023年5月4日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，GFH925片拟纳入突破性治疗品种，拟用于至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。

2023年ASCO年会上首次公布IBI351单药治疗晚期结直肠癌的两项临床研究（NCT05005234、NCT05497336）汇总分析结果。截至2023年2月16日，共有54例晚期结直肠癌受试者纳入分析。研究结果显示：600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估，ORR为42.9%（18/42），cORR为31.0%（13/42），DCR为88.1%（37/42）。其中共有23例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗，ORR为65.2%（15/23），cORR为43.5%（10/23），DCR为87.0%（20/23）。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（中位随访时间为5.5个月）。3个月DoR率为85.7%。截至数据分析日，92.3%的确认缓解的受试者仍在持续治疗中。

安全性方面，截至数据分析日，总体耐受性良好。共有87.0%（47/54）的受试者发生药物相关不良事件（TRAE），大部分为1-2级。

其他几种通过类似机制起作用的KRAS G12C抑制剂最近已进入临床试验阶段。GDC-6036 是一种高效选择性KRAS G12C抑制剂，目前正处于临床开发阶段，作为单一疗法以及与抗 PD-1 抗体、抗 EGFR 抑制剂、SHP2 抑制剂或 PI3Kα 抑制剂联合治疗实体瘤（NCT04449874）。2023年AACR大会上，GDC-6036与西妥昔单抗联合使用显示出令人鼓舞的结果。截至2022年11月21日，29名患者已接受GDC-6036和西妥昔单抗治疗，既往转移治疗的中位线数为2。66% (n=19/29) 的患者获得了未确认的总体反应，62% (n=18/29) 的患者获得了确认的总体反应。这意味着超60%的晚期患者肿瘤显著缩小30%以上！值得注意的是，在 5 名先前接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，3 名患者对GDC-6036治疗出现反应，这意味着耐药的患者有了新选择，

JAB-21822 也正在单独研究（NCT05009329），并与抗 EGFR 抑制剂（NCT05002270、NCT05194995）以及 SHP2 抑制剂（NCT05288205）联合用于携带 KRAS G12C 的实体瘤患者的 I/II 期试验。其他靶向 KRAS G12C的化合物目前正在进行临床研究的包括YL-15293、HS-10370、HBI-2438、GFH925、D3S-001、JNJ-74699157、RMC-6291和RMC 6336。

随着KRAS G12C突变从不可药到可药的突破，KRAS G12C突变实体瘤患者（NSCLC和CRC中多见）已从KRAS G12C靶向治疗中获益良多。然而， KRAS G12C抑制剂单一疗法如adagrasib和索托雷塞疗效有限，尤其是对于CRC患者。在先前的研究中检测到 RTK-RAS-MAPK通路的获得性旁路激活突变，例如NRAS、BRAF和MAP2K1，这些突变在CRC中检测到对adagrasib或索托雷塞产生耐药性。值得注意的是，发现KRAS G12C突变体CRC具有高水平的基础RTK激活并保持对上游RTK信号传导的敏感性，尤其是EGFR。在细胞系和患者衍生模型中，与单一疗法相比，同时抑制EGFR和KRAS G12C显示出协同抗肿瘤活性。此外，EGFR被发现可促进KRAS从失活 (KRAS-GDP) 转变为激活 (KRAS-GTP) 构象，这进一步支持EGFR信号可能是CRC中KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制。

CRC发表的其他潜在耐药机制包括癌基因重排或融合（CCDC6-RET、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、AKAP9-BRAF）、细胞周期基因抑制等。

KRAS G12C靶向治疗实体瘤（包括 CRC）的组合策略

临床前研究已确定EGFR信号转导是CRC中KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制，并且EGFR和KRAS G12C的组合靶向在体内和体外的CRC模型中显示出有前景的疗效。KRAS G12C和EGFR抑制剂组合的几项临床试验正在进行中。

在 Ib 期研究 CodeBreak 101 队列中，KRAS G12C突变CRC患者（n= 40）中，索托雷塞和帕尼单抗的组合显示ORR为30%，DCR为 90%。虽然在92.5%的患者中观察到 TRAE，但没有TRAE的级别> 3或导致治疗中断。同样，在 KRSTAL-1研究中，携带 KRAS G12C突变的CRC患者（n= 32）接受了adagrasib和西妥昔单抗治疗。28 名可评估患者的ORR为46%，DCR为100%，中位PFS为 6.9 个月（既往全身治疗的中位线数为3）。基于此，2022年12月21日，FDA已授予adagrasib与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变晚期结直肠癌（CRC）患者的突破性治疗指定（BTD）。

一项比较adagrasib联合西妥昔单抗与FOLFOX或FOLFIRI在KRAS G12C CRC患者二线治疗环境中疗效的 III 期研究正在进行中 (NCT04793958)。

SHP2是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，是完全激活RAS所必需的。临床前研究表明，KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂的组合具有良好的抗癌活性，可以增加GDP结合的KRAS G12C。然而，这种组合在患者中的报道是有限的。

在索托雷塞联合RMC-4630（一种 SHP2 抑制剂）治疗KRAS G12C突变NSCLC的 Ib 期研究中，初步结果显示，所有入组患者的ORR为27%（n=11），KRAS G12C抑制剂初治患者（n=6)为50%。随着更多数据的报告和更多患者的入组，期待有更好的结果。

尽管KRAS突变与免疫疗法的疗效无关，但与KRAS野生型患者相比，KRAS突变CRC患者的Tregs确实增加，而巨噬细胞M1和活化的CD4记忆T细胞减少。在KRAS突变NSCLC 和胰腺癌中也观察到免疫抑制作用。然而，KRAS G12C抑制剂已经显示出恢复肿瘤免疫微环境的能力。

在临床前试验中，KRAS G12C抑制剂与抗PD-1疗法的组合增加 CD8 + T细胞浸润和长期肿瘤特异性免疫反应。目前正在临床试验中评估采用这种联合方案的患者的反应。在 CodeBreaK 100/101 Ib 研究中，关于索托雷塞与pembrolizumab或atezoliumab联合治疗KRAS G12C突变NSCLC（n= 58）的安全性和耐受性的初步结果已被报道。ORR为 29%，DCR为 83%，中位OS为15.7个月。然而，65.8%的患者报告了该组合的3级或更高级别TRAE，主要是肝毒性。急切期待更多有关结直肠癌患者联合治疗的安全性、耐受性和疗效的数据。

蛋白质Son of Sevenless (SOS) 1是一种关键的鸟嘌呤核苷酸交换因子，它可以与RAS相互作用并刺激它从非活性GDP结合状态循环到活性GTP结合状态。已证明抑制SOS1与KRAS G12C抑制剂在KRAS G12肿瘤细胞系中具有协同抗增殖活性。SOS1抑制剂 BI 1701963与KRAS G12联用的安全性、耐受性、分子效应和临床活性抑制剂正在临床试验中进行研究（NCT04973163，NCT04975256）。临床试验的未来结果有望为KRAS突变的CRC患者提供替代的靶向治疗策略。

参考文献：

Wu, C., Li, W., Chen, M. et al. Advances in KRAS mutation inhibition in metastatic colorectal cancer. Holist Integ Oncol 2, 14 (2023). https://doi.org/10.1007/s44178-023-00032-1