在糖尿病治疗中，胰岛移植是最直接的方案，但其受限于供体不足和免疫排斥等因素而难以推广。因此，产生功能性胰岛素分泌细胞具有巨大的治疗价值。有研究指出，诱导肠道干细胞分化为功能性β样细胞是可行的，然而体内肠道细胞寿命短，且转化效率也不够高，这引起了人们新的思考，是否有更加稳定和持久的方案呢？

2023年4月27日，来自威尔·康奈尔医学院和南京医科大学第一医院的研究团队在国际顶级期刊Nature Cell Biology发表了重要成果，题目为Stomach-derived human insulin-secreting organoids restore glucose homeostasis。该研究将人类胃干细胞转化为胰岛素样类器官，其含有胃胰岛素分泌（GINS）细胞，分子特征和功能类似于β细胞。GINS类器官在10天内获得了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并在移植后恢复了糖尿病小鼠的葡萄糖稳态，且效果维持超过100天，为治疗糖尿病提供了新的希望。

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研究背景

为什么要选择胃细胞进行研究呢？

首先，从发育角度来讲，因为胃细胞和胰腺细胞在发育的胚胎阶段是相邻的，这使得胃干细胞--胰岛细胞的转化成为可能。

其次，从获取难易程度来讲，通过内窥镜检查获得胃活检以产生自体移植物相对容易，也在很大程度上规避了免疫排斥的影响。

最后，除了自体方法外，仅在美国，每年就进行了超过250，000例减肥手术，其中大部分胃体被切除。这些废弃的组织可以支持胃干细胞生物库的构建，使主要的组织相容性复合体匹配找到合适的移植供体。对于1型糖尿病的治疗，工程免疫逃避类器官可以指导产生在自身免疫环境中存活的GINS类器官。

研究结果

01  GINS类器官的生成

早期实验结果表明，通过激活NPM因子，即3种特定的转录因子Ngn3，Pdx1和Mafa，普通胰腺细胞如腺泡细胞和导管细胞可以转化为分泌胰岛素的β细胞。因此，研究人员从三个转录因子出发，详细评估了可能影响GINS细胞形成的条件，包括NPM表达的时间，培养基组成和其他遗传因素，最后确定了比较合适的方案。

图2  Figure1

02  GINS类器官响应葡萄糖和GLP-1类似物，分泌人胰岛素

GINS类器官在分化后8-10天获得葡萄糖刺激的胰岛素分泌，相比之下，新生的GINS细胞没有或很少有胰岛素分泌（第7天），GINS类器官对反复的葡萄糖刺激有反应。另外，来自两个独立供体的GINS细胞对KCl和利拉鲁肽（一种GLP-3类似物）反应强烈，但对高葡萄糖刺激反应较少，表明它们的功能尚未完全成熟。总之，这些数据建立了一个针对不同供体组织的GINS分化方案，以高效率产生葡萄糖响应类器官。

图3  Figure2

03  GINS细胞在植入后持续存在并逆转糖尿病

接下来，为了评估GINS细胞在体内的寿命和功能，研究人员将GINS细胞移植到免疫受损小鼠的肾包膜之下。分别在移植后的2、4和6个月时检查了移植物。大多数GINS移植物显示葡萄糖刺激的胰岛素分泌。同时，研究人员还将6-8万个GINS细胞移植到链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠中，发现该移植迅速抑制了小鼠的高血糖并维持葡萄糖稳态超过6天，直到通过肾切除术去除移植物。以上数据说明，源自人类肠道干细胞的GINS细胞可以长寿且功能强大，并且在移植后几乎没有不可控的增殖风险。

图4  Figure4

结论和展望

本研究主要描述了一种稳健的方案，可以高效地诱导人胃干细胞分化成胰岛素分泌类器官，并恢复了糖尿病小鼠的葡萄糖稳态。

方案的优点主要有：

1. 通过内窥镜检查获得胃活检以产生自体移植物相对容易；

2. GINS类器官生成的三步走方案相对简单；

3. GINS类器官在诱导后10天相对较快地可以进行功能测量；

4. GINS类器官几乎没有致瘤风险；

5. 相同的方案适用于来自不同供体的hGSC；

6. 最后，GINS类器官在移植后效果持续数月。

同时，研究也有局限性。首先，与干细胞来源的胰岛移植物不同，GINS移植物缺乏大量的α样和δ样细胞。这些内分泌细胞群体被认为可以微调β细胞的葡萄糖反应性，它们需要被进一步研究，如有必要，应开发一种新方法来增加α样和δ样细胞的数量。

其次，研究人员配制了一种无血清培养基用于GINS类器官分化，但类器官在体外没有达到完全功能，并且在长时间培养后，它们的葡萄糖反应性减弱。所以，开发一种促进类器官体外成熟的新培养基将是未来研究的重点。

最后，还需要进一步优化才能将GINS技术推向临床，包括用更安全的基因激活方法替代慢病毒感染。

参考文献：Huang, X., Gu, W., Zhang, J. et al. Stomach-derived human insulin-secreting organoids restore glucose homeostasis. Nat Cell Biol 25, 778–786 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01130-y