脑膜瘤是一种在成人身上最发生的脑肿瘤，虽然大多数脑膜瘤是良性的，但20-30%的脑膜瘤具有侵袭性，即使手术切除和放疗也会复发。

与良性脑膜瘤相比，侵袭性脑膜瘤承担了更大的拷贝数改变的负担，包括局灶性缺失。其中，染色体9p21上细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B (CDKN2A/B)基因的纯合缺失(同型缺失)与进展时间显著缩短相关，也是世界卫生组织(WHO) 3级脑膜瘤的诊断标准。

但在脑膜瘤人群中，CDKN2A/B同源型也很少见（仅1.7-6.7%）。尽管CDKN2A/B缺失与许多不同的癌症有关，但这些变化如何与mRNA表达和结果相关却产生了矛盾的发现。虽然CDKN2A表达降低是高级别胶质瘤的不良预后指标，但在卵巢癌和膀胱癌中，表达升高与较差的预后相关。这些不一致的关系是癌症/组织特异性的，还是由于独立于p16通路或下游的共同改变，目前尚不确定。

2023年4月24日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章结合了最近发表的大量数据集和新生成的分子数据，以全面表征脑膜瘤中CDKN2A改变的光谱。

研究人员使用来自6个独立队列的1577个脑膜瘤样本的多维分子数据，丰富了临床侵袭性脑膜瘤，使用综合分子方法，通过DNA甲基化、拷贝数变异、转录组学和蛋白质组学来全面查询CDKN2A改变的光谱。

高表达CDKN2A脑膜瘤与低表达CDKN2脑膜瘤的差异RNAseq分析

纯合子CDKN2A/B缺失仅在7.1%的病例中被发现，但与没有这些缺失的肿瘤相比，结果明显较差。在2.6%的病例中发现了杂合CDKN2A/B缺失，结果与纯合缺失患者相似。在CDKN2A/B完好无损（没有纯合子或杂合子缺失）的肿瘤中，发现基于CDKN2A的mRNA表达的结果有明显差异，MRNA表达升高（CDKN2Ahigh）的脑膜瘤复发时间明显缩短。CDKN2A的表达在考虑副本数量损失后是独立预后，并且无论队列如何，都与世卫组织等级和更具侵略性的分子和甲基化组一起持续增加。

尽管CDKN2A基因在这些群体中处于不一致和相互排斥的地位，但高表达CDKN2A脑膜瘤和CDKN2A缺失的脑膜瘤在类似的细胞周期途径中得到了丰富，但在不同的检查点。CDKN2A的高mRNA表达也与基因高甲基化、Rb缺乏和对CDK抑制缺乏反应有关。p16免疫组织化学无法可靠地区分有CDKN2A缺失和没有CDKN2A缺失的脑膜瘤，但似乎与mRNA表达的相关性更好。这些发现支持CDKN2A mRNA表达作为具有潜在治疗意义的临床侵袭性脑膜瘤的生物标志物的作用。

但这项研究仍有一些局限性。研究人员通过选择一个与结果无关的无偏见的临界点，并在使用不同RNAseq技术的每个队列中可复制，将CDKN2A完整的脑膜瘤二分化为CDKN2Ahigh和CDKN2Alow病例，需要进一步努力确定适用于所有队列的最佳可推广截止值。

其次研究人员还观察到CDKN2A缺失与与生物攻击性行为相关的其他基因组改变之间的联系，如TERTP和PTEN突变；但这些突变在我们的研究人群和整个脑膜瘤中都不常见，这表明需要对更多具有突变数据的样本进行分析。

最后，尽管研究人员调查了可能导致CDKN2A异常表达的可能因素，但脑膜瘤中可能存在额外的、不太常见的改变，这些变化会影响共享途径，如CDKN2C改变、BAP1损失、TP53突变/删除和/或MDMDM2扩增，这些因素要求进一步探索并与其他组织病理学特征（例如有丝分裂、Ki-67、大脑入侵、其他非典型特征）相关，以扩大范围。

原始出处

Wang, J.Z., Patil, V., Liu, J. et al. Increased mRNA expression of CDKN2A is a transcriptomic marker of clinically aggressive meningiomas. Acta Neuropathol (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02571-3