【JCO】BuFlu对比BuCy预处理半相合HCT治疗AML的III期研究结果

时间:2023-07-04 13:04:22   热度:37.1℃   作者:网络

BuFlu对比BuCy

急性髓系白血病(AML)是异基因造血干细胞移植(allo-HCT)的主要适应证,其中的HLA半相合HCT (haplo-HCT)应用日益广泛。目前在 haplo-HCT 中预防移植物抗宿主病 (GVHD) 有两种共同的策略:体外和体内去T细胞,后者主要包括使用抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 或移植后大剂量环磷酰胺 (PT-Cy)。在中国,ATG是主要策略,使用G-CSF致敏的骨髓和 G-CSF 动员的外周血干细胞 (PBSC) 作为移植物,这对于促进造血植入和降低 GVHD 风险非常关键。此外与 MSD-HCT 相比,haplo-HCT由于移植相关并发症而具有更高的发病率和死亡率,限制了进一步改善临床结局。

清髓性白消安联合氟达拉滨 (BuFlu) 预处理方案的方案相关毒性 (RRT) 和移植相关死亡率 (TRM) 低于白消安联合环磷酰胺 (BuCy),但这些结果主要来自 MSD-HCT 或 HLA 匹配无关供者 (MUD)-HCT,尚无 haplo-HCT 的随机对照研究 (RCT)。

因此刘启发教授牵头了一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究,以比较 BuFlu 和 BuCy 预处理方案在接受 haplo-HCT 的 AML 患者中的安全性和有效性。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

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研究设计&结果

该研究纳入18-65岁的AML(排除APL)患者、HCT前处于复合CR、无MSD和MUD但有半相合供者、首次移植,1:1分配进入BuCy或BuFlu预处理组。BuCy 组患者接受静脉注射白消安(0.8 mg/kg,每天4次,第-7天至第-4天)和环磷酰胺(60 mg/kg,每天1次,第-3天至第-2天);BuFlu 组给予相同的清髓剂量静脉注射白消安(第-6~-3天)与氟达拉滨30 mg/m2,每日1次,连续5天(第-7~-3天),总剂量150 mg/m2。所有患者均接受固定剂量白消安,未进行药代动力学监测。所有患者均接受 BM 和 PBSC 移植物联合治疗。

BuFlu组和BuCy组分别随机194例和192例患者,分别排除3例和2例患者,符合方案集纳入191和190例患者(图1)。

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两组间患者特征平衡良好,见表1

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随机后中位随访55.0个月,BuFlu组1年移植相关死亡率(TRM)为7.2%,BuCy组为14.1%(风险比 [HR]=0.51;P=0.041;图2A),3年 TRM 分别为9.3%和16.3%(HR=0.55;P=0.048),5年 TRM 分别为9.8%和18.9%(HR=0.54;P=0.041)。两组内,18-50岁年龄组的1年 TRM 为10.5%,51-65岁年龄组为16.9% (HR=1.54;P=0.299),3年 TRM 分别为11.9%和19.1%(HR=1.32;P=0.505),5年 TRM 为13.8%和20.7%(HR=1.80;P=0.117)。

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92例移植后MRD 阳性患者接受了旨在预防复发的抢先治疗(pre-emptive treatment),其中 BuFlu 组和 BuCy 组分别为49例和43例(P=0.455)。在92例接受抢先治疗的患者中,81例无 GVHD 的移植后MRD 阳性患者接受DLI,11例接受 GVHD 治疗的移植后MRD 阳性患者接受地西他滨;25例 FLT3-ITD 患者同时接受索拉非尼治疗。抢先治疗后63例患者达到 MRD 阴性,其中 BuFlu 组和 BuCy 组分别为33例和30例(P=0.803)。BuFlu 组28例复发,BuCy组24例复发,1年复发率分别为9.8%和9.5%(HR=0.98;P=0.924;图2B),3年复发率分别为14.4%和12.6%(HR=1.11;P=0.628),5年复发率分别为17.9%和14.2%(HR=1.12;P=0.670)

末次随访时存活285例,死亡96例,其中 BuFlu 组45例,BuCy组51例。BuFlu 组的1年无白血病生存(LFS)率为82.9%,BuCy组为76.8% (HR=0.70;P=0.153),3年时为75.1%和70.8%(HR=0.78;P=0.274),5年时为71.6%和66.9%(HR=0.79;P=0.278)。BuFlu 组的1年 OS率 为85.0%,BuCy组为82.1%(HR=0.81;P=0..466),3年时为75.9%和72.0%(HR=0.84;P=0.463),5年时为72.5%和68.2%(HR=0.84;P=0.465)。BuFlu 组的5年无GVHD/无复发生存期(GRFS)为55.9%,而 BuCy 组为52.4%(HR=0.82;P=0.215)。

1年 TRM 的探索性事后亚组分析显示,在所有亚组中BuFlu方案均优于 BuCy 方案,尤其是在移植时为第二次以上完全缓解 (CR2) 的患者亚组中(P=0.036;图3)。但1年累积复发率和5年 OS 的探索性事后亚组分析显示,BuCy 与BuFlu方案均无显著差异(图3)。

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BuFlu 组和 BuCy 组至中性粒细胞植入的中位时间分别为12天和13天(P=0.517),血小板植入的中位时间为13天和14天(P=0.124)。BuFlu 组 II-IV 级 aGVHD 的100天累积发生率为38.7%,BuCy组为40.1%(HR,0.96;P=0.775);III-IV 级 aGVHD 分别为10.3%和11.5% (HR=0.90;P=0.741);两组移植后1年的 cGVHD累积发生率分别为40.2%和42.2%(HR=0.89;P=0.448)。

预处理相关毒性(RRT)见表2。最常见的 RRT 为口腔炎。BuFlu组有0/191例报告了≥3级RRT,BuCy 组有9/190例 (4.7%) 报告了≥3级RRT (P=0.002)。BuFlu组无患者死于RRT,而 BuCy 组3例患者死于RRT(1例颅内出血、1例感染和1例心功能不全)。

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超过10%的1-2级 AE 和所有3-5级 AE 见表3。BuFlu组130/191例 (68.1%) 和 BuCy 组147/190例 (77.4%) 报告了至少一种类型的3-5级AE(P=0.041),最常见的3-5级 AE 为感染(BuFlu组91/191例 [47.6%] 与 BuCy 组92/190例 [48.4%],表3)和aGVHD(BuFlu组42/191例 [22.0%] 与 BuCy 组45/191例 [23.7%])。此外BuFlu 组10例 (5.2%) 和 BuCy 组15例 (7.9%) 患者报告了100天内结局为死亡的AE。

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总结

随机后中位随访55.0个月,BuFlu组和BuCy组1年移植相关死亡率分别为7.2%和14.1%(HR=0.51;P=0.041),5年复发率为17.9%和14.2%(HR=1.12;P=0.670),5年OS率分别为72.5%和68.2%(HR=0.84;P=0.465)。分别有0/191例和9/190例 (4.7%) 报告了3级预处理相关毒性(RRT) (P=0.002);分别有130/191例 (68.1%) 和147/190例 (77.4%)报告了至少一种类型的3-5级不良事件(P=0.041)。

在接受 haplo-HCT 的 AML 患者中, 与 BuCy 方案相比,BuFlu方案的治疗相关死亡率和预处理相关毒性较低,但复发率相似;此外BuFlu方案的3-5级不良事件也较低。作者认为应推荐 BuFlu 方案作为 AML 患者半相合HCT 的替代方案。

参考文献:

Ling YW,Xuan L, Xu N,et al.Busulfan Plus Fludarabine Compared With Busulfan Plus Cyclophosphamide for AML Undergoing HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation: A Multicenter Randomized Phase III Trial.J Clin Oncol . 2023 Jun 19;JCO2300101. doi: 10.1200/JCO.23.00101.

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