胸主动脉瘤（TAAs）无症状发展，以主动脉扩张为特征。这被认为是一种危及生命的血管疾病，因为有主动脉破裂的风险，而且没有有效的治疗。目前对TAA发病机制的了解仍然有限，尤其是对于没有已知基因突变的散发性TAAs。

2023年7月3日，中国医学科学院刘德培、陈厚早及王利共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“SIRT6 is an epigenetic repressor of thoracic aortic aneurysms via inhibiting inflammation and senescence”的研究论文，该研究揭示SIRT6通过抑制炎症和衰老而成为胸主动脉瘤的表观遗传抑制因子。Sirtuin 6（SIRT6）在散发性人类TAA组织的中膜中的表达显著降低。血管紧张素II输注后，小鼠血管平滑肌细胞中Sirt6的基因敲除加速了TAA的形成和破裂，降低了存活率，并增加了血管炎症和衰老。

转录组分析确定白细胞介素（IL）-1β是SIRT6的关键靶点，并且在人和小鼠TAA样本中，IL-1β水平的增加与血管炎症和衰老相关。染色质免疫沉淀显示SIRT6与Il1b启动子结合，部分通过减少H3K9和H3K56的乙酰化来抑制表达。Il1b的基因敲除或受体拮抗剂anakinra对IL-1β信号传导的药理学抑制挽救了Sirt6缺乏症介导的小鼠血管炎症、衰老、TAA形成和存活的加重。总之，研究结果表明SIRT6通过表观遗传学抑制血管炎症和衰老来保护TAA，为TAA治疗的潜在表观遗传学策略提供了见解。

胸主动脉瘤（TAA）是一种严重的血管疾病，可导致主动脉破裂和猝死。TAA的发病率估计为每年每100,000人7.6例，破裂TAAs的死亡率高达70%。由于无症状病例和诊断困难，报告的发病率可能低于TAAs的真实发病率，而且发病率似乎随着时间的推移而增加。目前对TAAs发病机制的理解仍然有限，研究主要集中在遗传因素上，包括细胞外基质成分的突变、典型转化生长因子-β信号传导以及血管平滑肌细胞（VSMC）肌动蛋白细胞骨架的成分或调节因子。

VSMCs是重要的主动脉成分，在维持主动脉的正常结构和功能方面发挥着至关重要的作用。与许多其他成熟细胞类型不同，VSMCs不会最终分化，但保持高度的可塑性，这使它们能够参与血管疾病背景下的各种分子事件。越来越多的证据表明，由遗传和非遗传因素引起的VSMC功能障碍是人类和小鼠TAAs发育和破裂的主要原因。然而，只有20%的TAAs归因于特定的遗传变异，TAAs发育和破裂过程中VSMC功能障碍的表观遗传学机制仍然难以捉摸。

沉默信息调节因子2蛋白（sirtuin）家族是一种保守的脱乙酰酶，具有显著的抑制疾病和延缓衰老的能力，依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）。在研究者和其他实验室进行的研究表明，sirtuin在心血管稳态中发挥着重要作用。Sirtuin 6（SIRT6）是一种组蛋白脱乙酰酶，可促进对DNA损伤的抵抗并抑制基因组不稳定，是灵长类动物和小鼠的关键长寿蛋白。在过去的十年里，SIRT6在疾病发展中的作用已经被阐明，SIRT6与许多与年龄相关的疾病有关，包括癌症、代谢紊乱和心脑血管疾病。研究者小组和其他人的研究揭示了SIRT6在动脉粥样硬化和高血压中控制炎症、维持内皮稳态和VSMC表型方面的保护作用。然而，SIRT6在动脉瘤发展中的作用仍然未知。

在散发性人类TAA样本中的SIRT6表达降低（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

该研究通过使用散发的人类TAA样本和实验小鼠模型来研究SIRT6在TAAs中的作用。在散发的人类TAA样本中，SIRT6的表达显著降低，血管炎症和衰老增加。在输注血管紧张素II（Ang II）的小鼠中，VSMCs中Sirt6缺乏症表观遗传学上调了关键炎症因子白细胞介素（IL）-1β的表达，随后导致血管炎症、衰老和TAA的形成、进展和破裂。总之，研究结果表明SIRT6通过表观遗传学抑制血管炎症和衰老来保护TAA，为TAA治疗的潜在表观遗传学策略提供了见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01456-x