【Blood Adv】边缘区淋巴瘤诊断时存在M蛋白对结局的影响

时间:2023-07-06 11:05:59   热度:37.1℃   作者:网络

MZL的M蛋白影响

边缘区淋巴瘤(MZL)可分为3种特定亚型:结外粘膜相关淋巴组织MZL(EMZL或MALT淋巴瘤)、脾MZL(SMZL)和淋巴结MZL(NMZL),高达25%的SMZL、35%的EMZL/MALT和未指明比例的NMZL可产生单克隆副蛋白(M蛋白,包括IgG、IgM、IgA)。但既往关于产生M蛋白的MZL患者的研究规模较小,无法进行详细分析,且关于MZL肿瘤为什么产生M蛋白而其他肿瘤不产生M蛋白、以及该特征是否具有任何预后意义的数据也有限。

鉴于缺乏关于MZL中M蛋白相关性的数据,俄亥俄州立大学Narendranath Epperla教授在美国的大型队列中评估了诊断时M蛋白对MZL患者结局的影响,近日发表于《Blood Advances》。

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研究结果

该研究为回顾性队列研究,纳入美国11家中心的成人MZL患者,患者需在一线治疗前有M蛋白信息,可以是血清蛋白电泳(SPEP)、免疫固定(SIFE)或游离轻链(FLC)分析显示游离κ/λ比值异常。

基线特征

共纳入547例MZL患者,其中173例(32%)在诊断时可检测到M蛋白,而374例(68%)未检测到。在有M蛋白患者中,56%(n=97)为IgM,31%(n=53)为IgG,3%(n=5)为IgM和IgG,5%(n=9)为IgA,5%(n=9)仅为循环游离轻链。90%(n=155)的患者M蛋白可定量,48%(n=74)为<0.5g/dL,20%(n=31)为0.5-1.5g/dL,20%(n=31)为1.6-3g/dL,12%(n=19)为>3g/dL。有M蛋白组诊断时的中位年龄为65岁,而无M蛋白组为62岁(p<0.01)。在有M蛋白组内,EMZL患者占比最高(50%),其次为NMZL(28%)和SMZL(22%)。与无M蛋白的患者相比,诊断时有M蛋白的患者体能状态明显更差,更常为晚期淋巴瘤,白蛋白更低,更常接受联合免疫化疗而非其他方式治疗。整个队列中最常见的免疫化疗方案为BR(n=110),其次为R-CHOP(n=25)和R-CVP(n=16)。本研究中72%的患者在诊断时接受了骨髓活检以进行充分分期。表1根据是否存在M蛋白总结了患者人群的基线特征.

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缓解率

接受R单药治疗的有M蛋白组与无M蛋白组患者的总缓解率分别为64%(n=46)和83%(n=143);而接受免疫化疗的患者分别为82%(n=55)和91%(n=83)。接受R单药治疗的M蛋白组与无M蛋白组相比,相应的完全缓解率分别为50%(n=23)和64%(n=91);而接受免疫化疗的患者分别为69%(n=38)和79%(n=66)。

PFS

有M蛋白组一线治疗后的中位PFS为3年,无M蛋白组为6.8年(对数秩p<0.001;图1)。有M蛋白组的3年和5年PFS估计值分别为51%和42%,而无M蛋白组分别为73%和60%(对数秩p<0.001,图1)。

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在接受系统治疗的患者的单变量Cox模型中(n=402),与PFS较差相关的因素包括存在M蛋白、年龄、ECOGPS≥1和LDH>ULN,而EMZL(与NMZL的参考水平相比)和接受一线免疫化疗(与利妥昔单抗单药治疗相比)与更优的PFS相关(表2)。在多变量Cox模型中校正这些因素后,存在M蛋白仍与PFS显著较差相关(HR=1.74,95%CI=1.20-2.54,p=0.004,表2)。

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亚组分析

不同亚型(IgM、IgG、IgM和IgG、IgA)和游离轻链M蛋白患者之间的中位PFS无显著差异(中位数分别为2.9年vs2.1年vs2.9年vsNRvs2.9年,p=0.80,图2A)。此外,基于M蛋白定量水平的PFS也无差异(<0.5、0.5-1.5、1.6-3.0和>3.0g/dL的中位数分别为2.9vs2.1vs4.9vs2.9年,p=0.87,图2B)。

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鉴于与接受一线全身治疗相关的PFS不同(R单药治疗的PFS显著短于免疫化疗),作者进一步评估了M蛋白在分别接受R单药治疗和免疫化疗中的预后价值。在接受R单药治疗的患者中,存在M蛋白与PFS显著缩短相关(中位1.8年,无M蛋白组为5.1年,p<0.001,图3A);而在接受免疫化疗的患者中,两组之间的PFS无显著差异(分别为中位4.9年和6.8年,p=0.15,图3B)。此外在接受BR(最常见的免疫化疗方案)的亚组中,根据诊断时是否存在M蛋白的PFS无差异(分别为中位6.1年和未达到,p=0.29)。

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鉴于MZL组织学亚型之间存在显著的临床和治疗差异,作者分别检查了每种组织学中M蛋白的存在与PFS之间的相关性。EMZL患者中,诊断时有M蛋白的PFS显著低于无M蛋白的患者(中位6.1年vs7.4年,p=0.01),在NMZL中观察到相似的相关性(分别为中位2年和6.8年,p=0.03);虽然SMZL亚组的相关性方向一致,但PFS差异并不显著(分别为2.9年和4.7年,p=0.11)。

由于M蛋白的存在对EMZL和NMZL的PFS有显著意义,作者在校正了已知的预后评分系统后进一步探索了M蛋白的意义。在接受系统治疗的EMZL患者(n=210)中,校正MALT淋巴瘤国际预后指数(MALT-IPI)后,存在M蛋白仍显著(HR=1.77,95%CI=1.08-2.90,p=0.02)。

从诊断到治疗的时间

有或无M蛋白组之间从诊断至开始任何治疗(系统和局部)的时间无显著差异。M蛋白组与无M蛋白组在1年、3年和5年时开始治疗的患者百分比分别为91%vs88%、97%vs95%和99%vs99%(p=0.06)。单独关注从诊断到开始系统治疗也观察到了类似的趋势,有M蛋白组与无M蛋白组在1年、3年和5年时开始治疗的患者百分比分别为90%vs87%、97%vs94%和99%vs99%(p=0.12)

累积复发率

在接受局部治疗(手术或放疗)的1期患者(n=96;有M蛋白=20,无M蛋白=76)中,共有14例复发,其中有M蛋白组8例(40%),无M蛋白组6例(8%)。接受局部治疗的1期患者中,有M蛋白组的累积复发率较高,但未达到统计学显著性(p=0.05),3年和5年复发率分别为16%vs9%和35%vs14%。

累积组织学转化率

有15例转化事件,其中有M蛋白组12例,无M蛋白组3例。整个队列中3年和5年时累积转化率分别为2%和3.5%。有M蛋白组的累积转化率显著高于无M蛋白组,3年和5年转化率分别为4.9%vs0.6%和7.9%vs1.2%(p=0.001,图4)。

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OS

M蛋白组和无M蛋白组的OS无差异(两组的中位OS均未达到,p=0.23),包括在一线中接受系统治疗的患者(p=0.65)。所有MZL亚型中均观察到相似结果:EMZL(p=0.40)、NMZL(p=0.69)和SMZL(p=0.68)。

M蛋白与POD24的关系

由于POD24(开始全身治疗后24个月内疾病进展)是MZL的独立预后因素,作者评估了M蛋白和一线系统治疗与POD24的相关性。无论是否接受一线全身治疗,有M蛋白的MZL患者的POD24累积发生率均高于无M蛋白的MZL患者(R单药治疗分别为54%vs26%;免疫化疗分别为27%vs16%)。

总结

这项多中心回顾性队列研究是第一项报告 NMZL 亚型中 M 蛋白发生率、并根据 M 蛋白的类型和数量显示预后意义的研究,评估了 MZL 患者诊断时 M 蛋白的影响,并进行了几项重要观察。首先,诊断时有 M 蛋白的患者的 PFS 低于无 M 蛋白的患者。其次,基于诊断时 M 蛋白的类型或数量,PFS无差异。第三,与无 M 蛋白组相比,接受 R 单药治疗的 M 蛋白患者的 PFS 显著缩短,但接受免疫化疗(包括BR)的患者的 PFS 无显著差异。第四,在诊断时存在 M 蛋白的情况下,局部治疗患者中1期疾病的累积复发率较高,但由于样本量较小而未达到统计学显著性。最后,诊断时有 M 蛋白的患者发生组织学转化的风险显著高于无 M 蛋白的患者。

由于在接受BR的患者中未观察到与 M 蛋白存在相关的 PFS 差异,因此在该组中免疫化疗可能是优于利妥昔单抗单药治疗的首选方法,但仍需要进一步探索。也需要进一步探索产生 M 蛋白与不产生 M 蛋白的肿瘤之间可能存在的生物学差异。

此外,本研究患者中诊断时32%存在M蛋白,EMZL患者中为27%,NMZL为40%,SMZL为35%;EMZL和SMZL中有M蛋白患者的比例高于既往报道。

参考文献

EpperlaN,etal.Impact of monoclonal protein at diagnosis on outcomes in marginal zone lymphoma:A multicenter cohort study.Blood Adv.2023 Jun 14;blood advances. 2023010133. doi:10.1182/bloodadvances.2023010133.

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