背景

儿童是成人的“起点”，但不是“缩小版”，相较于成人，身体各个脏器正处于生长发育阶段，肝肾功能尚未健全，儿童群体药代动力学和药效动力学与成人存在显著差异。药物在体内代谢慢，将造成药物在体内积聚，严重的便会引起药物中毒。更可怕的是，用药不当可能对机体造成永久性的损伤。

另外，随着药物基因组学研究的进一步深入，越来越多的“基因—药物”规则得到阐明，其积极影响也被逐渐揭示，药物基因组学在临床的应用也更为广泛。因此，针对于儿童个体，依据药物相关基因信息指导进行个体化用药，提高用药安全性和有效性是很有必要的。

儿童用药现状

据权威数据统计，2015 年，儿科门急诊人数达2-5 亿人次，占全国总门急诊人数的9.6%。患病儿童人口占我国总患病人口数的19.25%。但与之相反的是，儿童药物的销售额仅占我国整个医药市场的3%，就算是在国内一线大都市，儿童专用药物销售额也只占了4.1%。其主要的原因是，大量的儿童患者在使用未注明儿童用法用量、未进行过系统性儿科临床研究的成人药！

根据《2016儿童用药安全调查报告》

1. 每年大约有3万名儿童因用药不合理致聋，死于不合理用药的人群中，儿童占比高达32%；
2. 我国儿童用药不良反应发生率为12.9%，将近成年人的2倍；
3. 新生儿用药不良反应发生率高达24.4%，将近成年人的4倍；
4. 临床接诊的中毒儿童中，因药物中毒的比例从2012年的53%上升到2014年的73%，0-14岁儿童的药物中毒占比最大,占64.0%。

导致以上现象，主要是儿童用药存在以下几个现实的问题：

1.儿童剂型占比不足

2017年国家食品药品监督管理总局相关数据显示，我国3500多种化学药品制剂中，供儿童专用的不足60种。国内市场90%的药物没有适用于儿童的剂型，多数是成人药的“减量版”，“成人药儿童用”成为普遍现象。儿童脏器和身体机能尚不成熟，不同年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别较大，对药物的代谢以及所患疾病与成人相比存在差异。由于用药规格不全、剂型少，造成临床上不得不将成人剂型规格的药品分割后用于儿童，导致药效下降、剂量不准确、药物被污染等一系列问题。

2.周期长 利润低 企业研发动力不足

研发难度大，产品利润低，是难吸引药品生产企业生产研发的主要原因之一。儿童用药规格小，剂量准确性要求高，剂型和顺应性个体化明显，临床试验实施难度大，但同时定价没有优势、成本高、投入大，导致很多企业不愿意投入财力或精力。

3.儿童不合理用药现象普遍

当孩子出现感冒、咳嗽、发热等常见病症时，家长们通常选择自行前往药店购买药物，在用药给药方面缺乏规范指导，存在较大的盲目性；国内某些医院的儿童抗菌药物使用率高达90%-98%，其中近半数为不合理用药，当然在国际上也存在类似现象。

4. 药品说明书儿童用药信息不规范或缺失，以及儿童用药上市后监测与评价不足

药物基因与儿童安全用药

研究发现，大部分的药物是通过肝脏中的细胞色素P450家族酶（CYP450）代谢。而这种酶存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对各种药物的代谢存在个体差异。最近一些研究已经明确婴儿期、儿童期和青少年期对药物半衰期具有显著差异。CYP3A4是肝脏和小肠中表达最丰富的CYP酶。CYP3A4在出生时活性极低，在第1个月达到成人活性的30％-40％，在第6个月达成人水平；在1-4岁超过成人（120％），在青春期后降至成人水平。

某些药物代谢酶较早达到接近成人的水平，其基因多态性导致变异的影响比发育因素的影响更大，如CYP2D6、CYP2C19。

1. 一项对6-17岁儿童的研究显示，用于治疗注意力缺陷（ADHD）的托莫西汀，经剂量校正后的曲线下面积（area under curve，AUC）随不同 CYP2D6 基因型而相差达29.6倍；

2. 曲马多及哌甲酯药效均与代谢酶CYP2D6基因相关。儿童CYP2D6酶活性普遍较低，导致曲马多代谢率降低；正常及较慢代谢者可根据镇痛效果适当增加曲马多剂量，但超快代谢者需警惕不良反应，可减少30%剂量或更换其他药物；

3. 对于哌甲酯，若CYP2D6为慢代谢者，儿童发生锥体外系反应风险增加，是神经阻断剂恶性综合征的高危人群，因此应适当下调剂量（一般为常规剂量的50%左右）。而对于超快代谢者则易导致治疗失败。

这三个例子均提示在患儿用药治疗中，药物基因与药物药效或不良反应息息相关。

药物基因检测应用于儿童安全用药

当对儿童进行药物治疗时，不能将儿童视作缩小版的成人，儿童有其自身独特的起始剂量与毒性范围，基因不同决定了每个孩子对药物代谢能力的强弱，并且直接影响药物疗效和毒副作用。因此，为了杜绝药物性悲剧的再次发生，改变传统的用药模式，采用个体化用药是解决这一问题的主要方法之一。

● 研究表明，细胞色素P450家族酶CYP2C19表现为遗传高度多态性，野生型CYP2C19*1等位基因编码正常功能的CYP2C19酶，CYP2C19*2和*3为该基因弱代谢型的主要变异体，这两个等位基因的变异可引起药物代谢明显减弱，而CYP2C19*17突变显著升高了酶活性，是一种快速代谢基因型，由于CYP2C19基因的多态性，患者间血药浓度差异很大。

范例一：

质子泵抑制剂（PPIs）具有强力抑酸作用，临床上常用于消化道溃疡性疾病，但是儿童中的应用目前仍缺乏合理使用依据，存在适应证不明确、用药剂量及疗程不规范等问题。儿童因生长发育未完成及代谢器官未成熟等多种因素，不同PPIs的代谢及药理效应与成人差异明显。

《儿童质子泵抑制剂合理使用专家共识（2019）》建议：用于儿童H.pylori 感染根除治疗时，除了考虑抗生素耐药问题，还要考虑基因多态性对PPIs的影响，对CYP2C19*基因多态性的超快代谢型（UM）或快代谢（RM/EM）的患儿，推荐使用受肝药酶P450影响较小的PPIs如埃索美拉唑或雷贝拉唑。

范例二：

伏立康唑是一种三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌作用强，常作为侵袭性真菌重症感染的一线用药，其主要通过CYP2C19进行代谢，因其基因多态性，导致个体间血药浓度差异很大。

临床药物基因组学实施联盟(CPIC)基于CYP2C19基因型的伏立康唑治疗小儿患者的剂量建议：

• 超快速代谢和快速代谢基因型的患者中，标准剂量下伏立康唑浓度达到治疗性伏立康唑浓度的可能性很小，需选择一种不依赖CYP2C19 代谢的替代药物作为主要治疗药物，如异戊伊沙、脂质体两性霉素B或泊沙康唑。

• 弱代谢者，伏立康唑的血药浓度较高，可能增加不良事件发生的风险，需选择一种不依赖CYP2C19代谢的替代药物作为主要治疗药物，如伊沙康唑、脂质体两性霉素B或泊沙康唑。根据临床建议，如果伏立康唑被认为是最合适的药物，对于代谢较差的患者，应给予伏立康唑低于标准剂量为宜，并仔细监测血药浓度。

总结

不同个体药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄均有不同的表现，药物在体内吸收与代谢受到多种酶的共同调控，基因型的不同可导致药物作用效果的差异，构建儿童个体化给药方案是未来临床药学的发展趋势。基因检测的意义主要在于：评价药物代谢及药物效应上的个体差异及可能的不良反应，制定科学合理的用药策略，降低不合理用药对儿童的伤害，提高治疗效果，减少不必要的医药开支。

根据个体遗传结构差异，选择合理处方，实现量体裁衣式的个体化用药方式，将成为未来儿童安全用药的保障。

参考文献

[1]Leeder JS, Kearns GL. Pharmacogenetics in pediatrics. Implications for practice[J]. Pediatr Clin North Am, 1997, 44(1): 55-77.

[2]Roy Moulik N, Kumar A, Agrawal S, et al. Role of folate status and methylenetetrahydrofolate reductase genotype on the toxicity and outcome of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2015, 56(5): 1379-1384.

[3]Vandenbossche J, Van Peer A, Richards H. Single-dose pharmacokinetic study of tramadol extended-release tablets in children and adolescents[J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2016, 5(5): 343-353.

[4]Dong H, Lu SJ, Zhang R, et al. Effect of the CYP2D6 gene polymorphism on postoperative analgesia of tramadol in Han nationality nephrectomy patients[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2015, 71(6): 681-686.

[5]Beherec L, Quilici G, Rosier A, et al. Pharmacological treatments in patients with pervasive developmental disorders: a review[J]. Encephale, 2014, 40(2): 188-196.

[6]葛吴颖，周萍，胡小萍. 国内外儿童安全用药情况分析. 医学信息, 2016，29 (10) ：243-244。

[7]韩和芹. 浅谈儿童用药存在的问题及解决对策[J]. 求医问药, 2012，10 (1）：458。

[8]Weiss J , et al.（2009）CYP2C19\r, Genotype Is a Major Factor Contributing to the Highly Variable Pharmacokinetics of Voriconazole[J]. The Journal of Clinical Pharmacology.