J HEMATOL ONCOL | 阿扎胞苷、维奈托克和佩沃尼司他在新诊断的继发性 AML 以及低甲基化药物治疗失败后的 MDS 或 CMML 中的 1/2 期研究

时间:2023-07-11 11:17:05   热度:37.1℃   作者:网络

Pevonedistat 是一款靶向NEDD8 激活酶的首创小分子抑制剂,在急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 中具有临床活性。临床前数据表明,佩沃尼司他与阿扎胞苷和维奈托克具有协同作用。

方法:这项单中心、1/2 期研究评估了阿扎胞苷、维奈托克和佩沃尼司他在低甲基化药物失败后新诊断的继发性 AML 或 MDS 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 老年人中的联合用药。患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg / m2静脉注射,在第1-21天(AML队列)或第1-14天(MDS / CMML队列)口服最大剂量为200-400mg的维奈托克,在第1,3和5天接受pevonedistat 20mg / m2静脉注射,最多24个周期。该研究2期部分的主要终点是AML队列中的CR / CRi率和MDS / CMML队列中的总缓解率(CR + mCR + PR + HI)。

研究结果:入组40例患者(32例AML患者和8例MDS/CMML患者)。在AML队列中,中位年龄为74岁(范围61-86岁),27名患者(84%)至少具有一种不良风险细胞分子特征,包括15名(47%)具有TP53突变或MECOM重排; 17例患者(53%)接受过既往骨髓疾病的治疗。CR/CRi率为66%(CR 50%;CRi 16%),中位总生存期(OS)为8.1个月。在MDS / CMML队列中,7名患者(87%)通过IPSS-R具有高风险或极高风险。总缓解率为75%(CR 13%;伴或不伴HI 50%的mCR;HI 13%)。

安全性分析:最常见的3-4级不良事件是16例患者感染(35%),10例患者出现中性粒细胞减少性发热(25%),9例患者出现低磷血症(23%)。在一项探索性分析中,观察到NOXA表达的早期上调,随后MCL-1和FLIP降低,这些发现与pevonedistat的临床前机制研究一致。观察到CD36上调,这可能导致治疗耐药性。

结论:阿扎胞苷、维奈托克和佩沃尼司他三联疗法在AML、MDS或CMML等风险极低的人群中显示出令人鼓舞的活性。

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