Nature Reviews Cardiology：山东大学陈玉国/徐峰发表乙醛脱氢酶2与心血管疾病的综述

时间：2023-02-19 23:13:09   热度：37.1℃   作者：网络

乙醛脱氢酶2 (ALDH2)是一种线粒体酶，参与酒精衍生乙醛和内源性醛的解毒。失活的ALDH2 rs671多态性存在于高达8%的全球人口和高达50%的东亚人口中，与心血管疾病的风险增加有关，如冠状动脉疾病、酒精性心功能障碍、肺动脉高压、心力衰竭和药物性心脏毒性。

尽管许多研究已经将醛的积累(继发于酒精消耗、缺血或氧化应激升高)归因于心血管疾病(CVD)风险的增加，但这种积累本身并不能解释ALDH2 rs671对衰老相关心功能障碍和主动脉瘤或夹层发展的保护作用。ALDH2还可以通过非酶途径调节与动脉粥样硬化相关的危险因素，如肝细胞中的胆固醇生物合成和HDL生物生成以及巨噬细胞中的泡沫细胞形成和泡泡细胞作用。

2023年2月13日，山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心陈玉国/徐峰教授团队在国际顶级学术期刊Nature Reviews Cardiology（中科院1区，IF=49）发表题为“The role of aldehyde dehydrogenase 2 in cardiovascular disease”的综述文章，该文章系统总结了乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2， ALDH2）在心血管疾病中的最新研究进展，全面阐述了ALDH2的脱氢酶、酯酶及非酶功能在疾病发生发展的关键作用，重点提出了靶向ALDH2防治心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）的新策略，并展望了该领域未来的发展方向。山东大学齐鲁医院徐峰教授、陈玉国教授、中科院上海营养与健康研究所尹慧勇教授为本文共同通讯作者，急诊科张健、郭云云，硕士研究生赵祥凯为共同第一作者。

CVD是人类健康的头号杀手，尤其是其中的急性冠脉综合征、急性肺栓塞、主动脉夹层等，发病急，变化快，致死致残率高，是急诊科和急性胸痛中心接诊救治的重点病种，也是我国的重点防治病种。不断探索其发病机制，寻找新的高效防治靶点并开展临床转化研究，是医学界广受关注的热点问题，对CVD的预防及治疗意义重大。新兴的精准医学，将个体的基因、表型等关键因素纳入疾病防治的考量指标，充分解析个体的特征差异，实施更具针对性的防治，有助于进一步降低该类疾病的发病率和致死致残率。目前，欧美发达国家的精准医学研究成效较为显着，但其多以欧美白种人为对象，并不完全适宜于国人。因此，针对国人独特的遗传背景和表型，开展精准防治研究，积极推动我国重大疾病个体化药物防治的更快发展，具有重要的意义。

ALDH2 rs671是我国人群中最为常见的功能性遗传基因变异位点之一，该位点变异后ALDH2酶活性显着下降，带来一系列影响。近40年来，在全球科学家（包括本文作者团队）的共同努力下，ALDH2与多种CVD的临床及机制研究取得了长足的进步。临床和基础实验证实，ALDH2 rs671多态性与多种CVD风险增加有关，包括急性冠脉综合征、酒精性心功能障碍、低氧性肺动脉高压、心力衰竭、药物性心脏毒性、脑卒中等，但携带ALDH2 rs671变异基因的人群患年龄相关心功能障碍、高血压及主动脉瘤/夹层的风险较低。

在CVD多种实验模型中，ALDH2的作用机制研究也取得了令人兴奋的进展，已成为公认的具备较大潜力的CVD防治新靶点。鉴于ALDH2 rs671在国人中突变率很高（平均约40%），而在欧美白种人中突变率很低，做好该方面研究对于促进我国广大民众重大疾病的精准防治意义尤为重要。未来的挑战是如何将这些进展转化为更加切实有效的临床防治方案和策略。

在该综述中，作者们结合自身开展的一系列创新性研究的成果以及经验，系统梳理了从1949年至今的ALDH2相关研究历史线，重点描绘了ALDH2在各类CVD中的作用图谱，并对ALDH2的生物学结构基础—ALDH2酶、非酶等多种功能在疾病中扮演多重角色的机制—基于ALDH2为靶点的新型调节剂研究及未来科研方向进行了全面总结和展望，创新性地提出了ALDH2在疾病中的“双刃剑作用”特征以及针对性的未来防治策略，以进一步促进该类疾病的精准防治。

陈玉国/徐峰教授团队一直聚焦于我国重点防治的重大疾病——急危重心血管病的精准防治这一方向，在临床实践中发现痛点难点问题，通过基础和转化研究分析解决问题，在国际上率先开展了一系列创新性的研究工作，尤其是“ALDH2影响血管疾病”方面的深入系统研究，从冠脉到肺动脉，再到主动脉等，确立了ALDH2 rs671可做为国人急性CVD精准防治重要切入点的地位，受到国际学术界的高度重视，多次被哈佛大学、斯坦福大学等的权威专家撰文述评。

多年来，团队矢志不渝地开展临床-基础-转化的全链条研究，探索建立基于ALDH2不同基因型的国人急危重心血管病个体化防治方案和策略，取得多个重要成果，其中，近五年先后在专业领域权威和顶级期刊发表多篇论文（JAHA 2018，ATVB 2019，Atherosclerosis 2020，Eur Heart J 2020，JCI Insight 2021，ATVB 2022，NRC 2023），并获得省部级一二等奖和中华医学科技奖一等奖。上述研究工作得到了国家自然科学基金面上和重点项目、国家和省重点研发计划、山东大学临床研究中心专项等项目的资助。