Nature Neuroscience：南京大学闫超/刘翔宇/陈迪俊揭示全新星形胶质细胞LARA促进癫痫的疾病发展

时间：2023-03-21 18:30:40   热度：37.1℃   作者：网络

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反应性星形胶质细胞在神经系统疾病中起着重要作用，但其在癫痫中的分子和功能表型尚不清楚。

2022年3月20日，南京大学闫超、陈迪俊及刘翔宇团队合作在Nature Neuroscience 在线发表题为“Lipid-accumulated reactive astrocytes promote disease progression in epilepsy”的研究论文，该研究发现在颞叶癫痫(TLE)患者和癫痫小鼠模型中，星形胶质细胞中过度的脂质积累导致脂质积累的反应性星形胶质细胞(LARAs)的形成，这是一种新的反应性星形胶质细胞亚型，其特征是APOE表达升高。

APOE基因敲除可抑制癫痫小鼠LARA的形成和癫痫发作活动。TLE患者的单核RNA测序证实了具有独特分子特征的LARA亚群的存在。对癫痫小鼠模型和人脑切片的功能研究表明，LARAs促进神经元活性亢进和疾病进展。因此，通过干预脂质转运和代谢靶向LARAs可以为耐药TLE提供新的治疗选择。

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，约有1%的人口受其影响。约30%的患者最终发展为耐药性癫痫，并伴有不可预测的复发性癫痫发作，除手术外，治疗方法有限。致痫灶神经元死亡和胶质瘢痕形成是耐药癫痫的两个主要病理组织学特征。反应性星形胶质细胞是胶质瘢痕的主要细胞成分，与几种中枢神经系统疾病的异常神经元活动和神经元死亡有关，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS)。然而，与癫痫相关的反应性星形胶质细胞的分子特征及其对疾病病理的贡献尚不清楚。

图1. TLE病人病灶出现异常脂堆积

近年来，利用人类样本和复杂的动物模型，已经描述了具有不同分子和功能表型的几种活性星形胶质细胞状态，包括“神经炎性星形胶质细胞”、“神经毒性反应性星形胶质细胞”和“疾病相关星形胶质细胞”。根据具体的模型或疾病，这些反应性星形胶质细胞状态可能是“神经保护”或“神经毒性”。更重要的是，活性星形胶质细胞在体内可能存在多种状态的共存，且存在时间和空间异质性。因此，正如最近的专家共识声明所强调的那样，反应性星形胶质细胞的疾病特异性亚型是了解星形胶质细胞反应性和开发星形胶质细胞靶向药物的先决条件。关于癫痫，已知的反应性星形胶质细胞状态是否存在并表现出与其他疾病相似的功能表型，仍然是一个悬而未决的问题。

图2. 星形胶质细胞APOE cKO逆转癫痫小鼠星形胶质细胞异常脂堆积

在AD、PD、MS等多种神经系统疾病中，胶质细胞脂质代谢异常已被报道。例如，小胶质细胞中脂肪酸(FA)代谢异常和脂滴(LD)积累异常可促进AD中促炎性小胶质细胞的形成。星形胶质细胞还可以从过度活跃的神经元中吸收脂质，以保护它们免受急性中风后的脂质毒性，导致星形细胞脂质过度积累和脂质代谢重编程。一种新发现的活性星形胶质细胞亚型富含脂质，并表现出神经毒性表型。由于慢性神经元过度活跃是癫痫的一个标志，研究人员假设癫痫患者的大脑中是否也会发生异常的脂质积累，如果是的话，它是否与星形胶质细胞反应性和疾病进展有关。

图3. APOE介导LARA的形成

在这项研究中，该研究发现了癫痫患者大脑中反应性星形胶质细胞的一种新状态，它们在其中积聚LD。这些LARAs以APOE依赖的方式形成，表现出独特的转录特征并加剧神经元的超兴奋性。干预神经元星形胶质细胞脂质转移或脂质代谢可减少LARA的形成并缓解癫痫症状。这些发现表明LARAs在癫痫患者的大脑中代表了一种功能障碍和潜在的靶向活性星形胶质细胞状态。