载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因状态仍然是改变个体患阿尔茨海默病（AD）风险的最常见遗传风险因素。单个APOE ε4等位基因的存在使AD的风险增加≈3.7倍，而两个等位基因的存在使风险增加≈12倍。APOE ε4等位基因与早期和加速淀粉样β（Aβ）沉积，以及与淀粉样蛋白无关的tau缠结形成机制、神经炎症和最终神经元死亡有关。

然而，目前仍不清楚哪一个因素或这些因素的组合是导致早期微细胞破坏的主要事件，可能表现为关键脑区内部和/或之间功能连接的宏观规模（macro-scale）重组。

大脑中的区域在不同的功能和认知领域显示出连贯的活动，形成基本的网络，在不同的个体中保存下来。在AD中，网络重组可能发生在不同的空间尺度，影响局部和长距离的连接。静止状态功能连接（rs-fc）是一种不错的方法，可以在认知正常但患AD风险增加的人群（如APOE ε4携带者）中探索这些宏观尺度的网络变化。

评估apoE介导的皮层重组与亚阈值淀粉样蛋白负担的前提是能够适当地选择认知正常的高危个体。由脑脊液（CSF）和PET的分子成像确定的生物标志物概况，可为对目标人群进行分层。生物标志物可量化个体的A-beta和tau负担，从而允许与关键大脑网络中宏观规模重组的rs-fc指标直接比较。

藉此，University in Saint Louis的Omar H. Butt等人，用Rs-fc比较认知正常的APOE ε4等位基因携带者和APOE ε4非携带者之间的皮质网络完整性。在局部和远距离（胼胝体）投射方面，评估了基础rs-fc性质的变化。最后，对rs-fc的变化与Aβ和tau的生物标志物概况进行了分析。

对认知正常人（n = 121，平均年龄76.6 ± 7.8岁，15% APOE ε4携带者，65%为女性）进行静息状态下网络完整性的功能连接测量，脑脊液（CSF）或淀粉样蛋白正电子发射断层成像中的Aβ含量极低。

他们发现，APOE ε4携带者在默认模式（DMN）、记忆和显著性网络（salience network）中的侧向连接相对于胼胝体连接有所增加（P = .02），在线性回归中对CSF总tau（P = .03）和tau-181（P = .03）有明显的权重，但CSF Aβ42没有。

这个研究的意义在于，发现了认知正常的APOE ε4携带者有亚阈值淀粉样蛋白积累，这可能涉及tau相关的网络重组。

原文出处：

Butt OH, Meeker KL, Wisch JK, Schindler SE, Fagan AM, Benzinger TLS, Cruchaga C, Holtzman DM, Morris JC, Ances BM. Network dysfunction in cognitively normal APOE ε4 carriers is related to subclinical tau. Alzheimers Dement. 2021 May 18. doi: 10.1002/alz.12375. Epub ahead of print. PMID: 34002449.