鉴于相当一部分癫痫患者对抗癫痫药物（AEDs）反应不佳，药物抵抗已经成为临床癫痫中一个难以解决的问题，特别是在颞叶癫痫（TLE）中。难以捉摸的药物抵抗机制使有效的治疗目标变得模糊不清。尽管经典的 "药物转运体 "和 "脱靶 "假说在耐药性癫痫中得到了广泛的探讨，但这两种假说的效用一直存在争议和争论。鉴于耐药性通常是反复发作的结果，从早期致痫原因到后期耐药性的产生，以全面的视角解码耐药性癫痫的成因，肯定会对理解耐药性癫痫的机制和确定潜在的靶点有所帮助。

浙江中医药大学的Cenglin Xu等人，最近首次证明了丘脑下层在耐药性TLE中的特殊作用，以及丘脑下层锥体神经元的异常活动是如何促成TLE的致痫和耐药的。尽管这些研究结果提出了耐药性TLE的 "室下电路 "假说，但其背后的分子基础仍是未知的，这在很大程度上限制了对异常的室下锥体神经元兴奋性的精确调控。神经炎症在神经元兴奋性和包括癫痫在内的神经系统疾病中的作用已被一致证实，而Caspase-1在癫痫中尤为重要。激活的caspase-1将不成熟的原白细胞介素-1β（IL-1β）转化为其活性形式，导致大脑中进一步的炎症反应。

在癫痫患者和动物中都发现了上调的caspase-1，而抑制caspase-1对实验性癫痫显示出抗惊厥作用。尽管临床和实验室结果表明，caspase-1与癫痫病理有关，但在癫痫大脑的不同状态下，炎症相关介质的脑区特异性被发现。值得注意的是，耐药性癫痫通常与其他阶段的癫痫有不同的发病机制，如更广泛的病理变化和突触重组。细胞膜下的caspase-1是否能特异性地介导更难治愈的耐药性TLE的发病机制仍不清楚，值得进一步研究。

为了研究室管膜下caspase-1在耐药性TLE中的作用，他们深化研究：进行了各种行为学、免疫荧光、分子和电生理学实验。

他们发现，在耐药性杏仁核诱发的大鼠中，活化的caspase-1在小脑下的表达上调，而不是在CA1中。

早期caspase-1在小脑下的过度表达足以诱发大鼠的耐药性TLE，而caspase-1的基因消融则干扰了耐药性TLE在被激怒的大鼠和凯因酸处理的小鼠中的产生。

细胞膜下caspase-1的促药性作用是由其下游炎症体依赖的白细胞介素-1β所介导的。进一步的电生理学结果显示，抑制caspase-1通过影响突触前输入的兴奋/抑制平衡，降低了室下锥体神经元的兴奋性。

重要的是，小分子caspase-1抑制剂CZL80能减弱耐药性TLE模型的发作，并降低耐药性TLE患者脑片中的神经兴奋性。

这些结果支持细胞膜下的Caspase-1-白细胞介素-1β炎症通路作为耐药性TLE的一个新的替代机制假说，并提出Caspase-1是潜在的靶点。

原文出处

Xu C, Zhang S, Gong Y, Nao J, Shen Y, Tan B, Xu S, Cui S, Ruan Y, Wang S, Wang Y, Chen Z. Subicular caspase-1 contributes to pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy. Ann Neurol. 2021 Jul 20. doi: 10.1002/ana.26173. Epub ahead of print. PMID: 34288031.