转甲状腺素蛋白淀粉样变性，也称为ATTR淀粉样变性，是一种危及生命的疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)在组织中逐渐积累，主要是在神经和心脏中。

NTLA-2001是一种在体基因编辑治疗剂，旨在通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。它的开发是基于成簇的规则间隔短回文重复序列和相关的Cas9核酸内切酶(CRISPR-Cas9)系统，包括包装Cas9蛋白信使RNA的脂质纳米颗粒和靶向TTR的单向RNA。

近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，在进行临床前体外和体内研究后，研究人员旨在评估单次递增剂量NTLA-2001在6名遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的安全性和疗效，两个初始剂量组各有3名受试者（0.1 mg/kg和0.3 mg/kg），目前，他们正在进行的1期临床研究。

疗效结局比较

 
临床前研究表明，单次给药后可实现TTR持久敲除。在患者注射后的前28天内对安全性进行的系列评估显示几乎没有不良事件，并且确实发生的不良事件较轻微。研究人员观察到了剂量依赖性药效学作用。在第28天，接受0.1mg/kg剂量组的受试者血清TTR蛋白浓度从基线的平均降低为52%（范围，47至56%），而在0.3mg/kg剂量组中为87%（范围为80至96%）。
 
由此可见，在小型遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中，NTLA-2001仅与轻度不良事件相关，并通过靶向敲除TTR可降低血清TTR蛋白浓度。

原始出处：
 
Julian D. Gillmore,et al.CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.NEJM.2021.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454