S1P(鞘氨醇-1-磷酸)是一种具有生物活性的脂质信号分子，通过与五种G蛋白偶联受体(S1PR1-5)中的一种结合发挥作用。它在调节细胞生长和存活、上皮和内皮屏障功能、淋巴细胞转运、肿瘤和转移以及血管生成等多种生物学过程中发挥着重要作用。药物Fingolimod(FTY720)作为S1P受体的非选择性调节剂，是第一个获得监管批准的S1P受体调节剂。它是治疗复发缓解型多发性硬化症的一线药物。FTY720主要通过使受体内化来抑制S1PR1受体，但也作用于S1P受体。它抑制淋巴细胞从次级淋巴组织(如淋巴结)流出，从而降低周围组织和中枢神经系统的炎症反应。由于S1P信号参与多种免疫功能，使用FTY720或其他针对S1P轴的化合物可能有助于治疗其他自身免疫疾病。各种研究发现，S1P信号与银屑病等炎症性皮肤病之间存在联系。

这篇综述的目的是概述S1P信号在炎症皮肤条件下的最新知识。此外，对S1P信号转导、炎症性皮肤病和潜在的治疗化合物的研究进行了综述。

S1P与皮肤病

     人体表皮是皮肤的最外层，鞘磷脂在维持和调节生物和结构功能方面起着不可或缺的作用。表皮由四层组成，最内侧为基底层，向外依次为棘层、颗粒层和角质层。角质层由细胞外脂质组成，如胆固醇、神经酰胺和游离脂肪酸，它们形成一个脂质基质，包围着终末分化的角质形成细胞。神经酰胺约占角质层细胞内脂质质量的50%，是组织的脂膜形成的必需条件，脂膜使皮肤屏障防止经表皮失水。除了是表皮的重要结构成分外，鞘磷脂还是重要的信号分子。它们参与角质形成细胞分化、增殖和凋亡的调控。

在各种皮肤病如特应性皮炎、牛皮癣和鱼鳞病中都观察到表皮神经酰胺水平的降低。这可能表明鞘脂代谢失调，这可能是疾病进展和严重程度的一个促成因素。S1P及其前体的动态平衡对于皮肤的最佳功能和健康至关重要，因为S1P水平的升高和降低都与疾病和功能障碍有关。

S1P和特应性皮炎

     特应性皮炎（AD），其特征是皮肤红斑和瘙痒斑块的发展。与健康皮肤相比，在人和动物研究中均观察到AD损伤角质层中的差异神经酰胺组成。AD皮肤中的表皮水分流失被认为与较大神经酰胺物质的水平降低和较小神经酰胺物质的水平升高相关，损害了皮肤的屏障功能，然后通过刮擦进一步损害皮肤的屏障功能。除了改变神经酰胺谱外，还发现AD患者角质层中鞘氨醇的总体水平降低。除S1P裂解酶外，S1P受体1和2也与AD的发病机制有关。在Yoon等人进行的小鼠模型研究中，2020年S1PR1和鞘氨醇磷酸胆碱拮抗剂KRO-105714显着降低了试验动物中AD的症状。此外，已显示局部和全身应用特异性S1PR2拮抗剂JTE-013减轻小鼠模型中2,4-二硝基氯苯诱导的AD的症状，而在S1PR2敲除小鼠中AD的炎症反应大大改善。

S1P与银屑病

     银屑病是一种慢性免疫系统疾病，以免疫细胞浸润表皮和真皮，角质形成细胞异常增殖，皮肤出现鳞屑、瘙痒和红斑为特征，全世界发病率约为2-3%。尽管银屑病发病的潜在分子机制仍不清楚，但最近的研究强调淋巴细胞浸润(主要是Th17细胞)参与了引发银屑病症状和表皮增生。S1PR1调节剂已经在几种动物模型中被证明可以缓解银屑病症状。选择性调节S1PR1的Syl930在十二烷基硫酸钠诱导的银屑病小鼠模型中减少了背部皮肤的增厚，并在口服普萘洛尔诱导的豚鼠银屑病模型中诱导了其他强大的抗炎和抗增殖作用，如改善棘皮病和角化不全，以及在普萘洛尔诱导的豚鼠银屑病模型中表皮增厚。一项研究表明，口服S1PR1调节剂IMMH002显著减少了大鼠的外周血淋巴细胞数量，减轻了SDS诱导的小鼠皮肤刺激性，也减轻了普萘洛尔对豚鼠银屑病模型的损害。除了动物模型的发现外，还收集了选择性S1PR1激动剂Ponesimod口服时在人类减轻牛皮癣症状方面的初步数据。在一项对牛皮癣患者进行的安慰剂对照双盲试验中，Ponesimod导致大量患者的循环淋巴细胞数量减少，牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)评分显著改善。

      由于S1P信号传导涉及过多的生物学功能并影响各种途径，因此其在皮肤病发病机理中的作用仅处于被理解的开始阶段。需要对该主题进行更多的研究，以了解其在皮肤病如AD和牛皮癣中的参与情况，其中已经获得了初步成果，以及其在其他较不常见的皮肤病如自身免疫性起疱疾病中的作用。S1P在疼痛和瘙痒反应中的作用也需要进一步阐明。大量证据表明，S1P途径调节剂可改善动物模型中皮肤病的严重程度，将其标记为人类潜在的治疗药物，这意味着需要进一步研究。

文献来源：Gray N,  Limberg MM,  Bräuer AU，Novel functions of S1P in chronic itchy and inflammatory skin diseases.J Eur Acad Dermatol Venereol 2021 Oct 22