TWIST1 Drives Smooth Muscle Cell Proliferation in Pulmonary Hypertension via Loss of GATA-6 and BMPR2

Twist1通过GATA-6和BMPR2的缺失促进肺动脉高压中平滑肌细胞的增殖。

通讯作者：Wolfgang M. Kuebler

Professor Dr.med. Wolfgang M. Kuebler, MD, FERS, FAPS

Director, Institute of Physiology, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Associate Scientist, Keenan Research Centre of St. Michael's

Professor, Depts. of Surgery and Physiology, University of Toronto

Member, College of the Royal Society of Canada

Associate Editor, European Respiratory Journal

Associate Editor, American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology

Charité - Universitätsmedizin Berlin, CCO

Charitéplatz 1，10117 Berlin, Germany

研究目的：

基本螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)转录因子TWIST1（Twist-related protein 1）控制组织发育和疾病过程中的细胞增殖和分化。最近，有研究发现内皮TWIST1与肺动脉高压和内皮向间质化转化有关，但并不清楚TWIST1在肺动脉高压平滑肌细胞中的作用。

研究方法：

SMC-特异性敲除TWIST1小鼠，SMC-特异性沉默TWIST1大鼠，质谱分析和免疫共沉淀等方法描述SMC中TWIST1的作用。

研究结果：

在患有PAH的患者及啮齿类动物PH模型的肺血管中，TWIST1表达显着增加，并且主要定位于SMC。SMC特异的TWIST1缺乏或沉默减弱了慢性低氧小鼠和MCT-PH大鼠的PH的发展和远端血管的肌肉化。 

在体外，TWIST1抑制或沉默可阻止肺动脉SMC增殖和迁移。研究机制观察到的作用至少部分是由TWIST1依赖性的GATA-6（GATA结合蛋白6）降解引起的。BMPR2（骨形态发生蛋白受体2）被鉴定为GATA-6的新下游靶标，它直接与其启动子结合。TWIST1的抑制促进了GATA-6向BMPR2启动子的募集并恢复了BMPR2的功能性表达。

研究结果图展示：

1. TWIST1在肺动脉高压中的SMC中表达增加，在PAH患者及MCT-PH（Rat），Hypoxia-PH（mouse）动物模型均发现表达增加。

2.TWIST1的平滑肌特异性敲除小鼠在慢性低氧引起的PH中，表现出保护作用

3. TWIST1抑制（气管内药物干预）对PH有治疗作用

4. TWIST1促进SMC的增殖和迁移，并且TWIST1与SMC中的GATA-6相互作用（采用生信技术分析出TWIST1可能通过分子伴侣调节BMPR2的基因表达，使用质谱分析筛选出与TWIST1有关的蛋白分子，其中GATA-6备受关注）

5.TWIST1促进GATA-6的泛素化和蛋白酶体降解，TWIST1过表达缩短了SMC中GATA-6的半衰期。

6.TWIST1通过GATA-6（GATA结合蛋白6）调节肺动脉平滑肌细胞（SMC）的增殖。

7.TWIST1降低了BMPR2启动子上GATA-6的含量

 

研究结论：研究发现确定了SMC 中的TWIST1在肺血管重塑的发病机理和PH中的关键作用，其部分是通过降低GATA-6依赖性BMPR2表达来介导的。抑制SMC 中TWIST1表达可能是治疗PH的新治疗策略。

Wolfgang Kuebler教授现任德国柏林Charite医学院生理研究所主任、加拿大多伦多大学医学院外科学与生理学教授，加拿大皇家学会院士。其在肺血管学术界颇有声望，目前为Eur Respir J(IF=12.339)和Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol的期刊副主编。Kuebler教授所带领的研究团队，在心肺血管病理生理领域已取得显著成果。团队共发表SCI论文200多余篇，发表期刊包括New EnglJ Med，Intens Care Med，Am J Resp Crit Care，J Clin Invest，Eur Respir J，PNAS等权威期刊。该团队在缺氧性肺血管收缩、肺动脉高压和急性肺损伤方面的工作，使学术界对肺功能的基本认识发生了重要转变；其在肺动脉高压、急性肺损伤和肺水肿方面的研究，为临床肺血管疾病诊治确立了新颖的病理机制与治疗靶点。

文献出处：

Fan Y, Gu X, Zhang J, Sinn K, Klepetko W, Wu N, Foris V, Solymosi P, Kwapiszewska G, Kuebler WM. TWIST1 Drives Smooth Muscle Cell Proliferation in Pulmonary Hypertension via Loss of GATA-6 and BMPR2. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Nov 1;202(9):1283-1296. doi: 10.1164/rccm.201909-1884OC. PMID: 32692930.