目的：钠-葡萄糖协同转运体-2 (SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)是改善2型糖尿病患者血糖控制、诱导体重减轻和降低血压的降糖药物。此外，SGLT2抑制剂有专门的研究证明可以降低慢性肾病患者的肾衰竭风险。2型糖尿病患者心血管结局试验的二次分析表明，GLP-1RAs也能延缓2型糖尿病患者肾功能下降的进展。本研究的目的是评价钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂达达格列净和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)艾塞那肽单药及联合应用对肾功能的影响。

方法：在减量试验的二次分析中，我们招募了66名肥胖的2型糖尿病患者，进行为期16周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，随机分组后，在1.5周、8周和16周后进行临床随访。参与者在基线、1.5周和16周随访后收集24小时尿液样本。在这些时间点也采集了用于评估临床化学变量的血液样本。基线测量结束后，由一名独立试验药剂师使用计算机生成的数字，采用1:1:1:1的区块随机分组将参与者随机分配到:达格列净10mg每日1次，安慰剂艾塞那肽每日2次;艾塞那肽10μg /天，安慰剂达格列净;达格列净10 mg，每日1次;艾塞那肽10μg，每日2次;或者安慰剂达格列净和安慰剂艾塞那肽。艾塞那肽(或匹配安慰剂)的起始剂量为5μg，每天2次，随后4周内增加剂量至10μg，一直维持到研究结束。在16周的治疗期间，指导参与者在早餐和晚餐前15 - 30分钟皮下注射艾塞那肽(或安慰剂)，并在晚上8:00服用达格列净(或匹配的安慰剂)。通过计数剩余的胶囊和注射笔随访依从性。所有研究药物均由阿斯利康提供。为了在整个研究过程中保持参与者和研究人员双盲，参与者在双盲设计中接受了每天两次注射和一次片剂的治疗。艾塞那肽与安慰剂注射或达格列净或安慰剂胶囊在外观上没有差异。本研究的主要研究结果是从基线到第16周尿白蛋白:肌酐比值(UACR)的变化，通过24小时尿液收集进行评估。其他终点包括估算的肾小球滤过率(由[CKD-EPI]公式计和CKD-EPI胱抑素C方程计算血清肌酐)、尿肾损伤分子-1 (KIM-1)与肌酐比值(KIM-1:Cr)和收缩压的变化。

结果:第16周时，与基线相比，艾塞那肽组UACR的平均变化为39.6% (95% CI 58.6, 11.9, P=0.001)，达格列净组UACR的平均变化为18.1% (95% CI 43.1, 18.0, P=0.278)，艾塞那肽组UACR的平均变化为15.6% (95% CI 41.4, 21.6, P=0.357)，安慰剂组UACR的平均变化为11.0% (95% CI 39.8, 31.5, P=0.552)。与安慰剂相比，艾塞那肽-达格列净组第16周UACR差异为32.2% (95% CI 60.7, 16.9;P=0.159)。在基线时使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂的37名参与者中，效果相似。与安慰剂相比，艾塞那肽-达格列净组的肾小球滤过率急剧下降(肌酐估计的肾小球滤过率为-4.0mL/min/1.73m²[95%CI-9.3，1.2]；P=0.129)和胱抑素C估计的肾小球滤过率(-10.4mL/m in/1.73m²[95%CI-14.9，-5.8]；P<0.001)。联合治疗组与安慰剂组的平均KIM-1：Cr差异为-43.8%(95%CI-73.5，18.9；P=0.129)。

表 受试者的基线特征

图 服用安慰剂(红色，n=14)、艾塞那肽(灰色，n=16)、达格列净(浅蓝色，n=16)和艾塞那肽-达格列净(深蓝色，n=16) 16周后肾功能变化。A，尿白蛋白变化:肌酐比值(UACR;%)。B, 24小时尿白蛋白排泄的变化(%)。C, 37名参与者UACR的变化(安慰剂，n=10;艾塞那肽 n = 12;达格列净, n = 5;艾塞那肽-达格列净, n=10)，使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。D，尿肾损伤分子-1:肌酐比值的变化(%)。E，肌酐估计的肾小球滤过率的变化(eGFRcreat;mL / min / 1.73平方米)。F，胱抑素c估计的GFR (eGFRcystC;mL / min / 1.73平方米)。CI,置信区间;KIM，肾损伤分子-1

结论：这项研究表明，与单药治疗或安慰剂相比，达格列净和艾塞那肽联合治疗对肥胖2型糖尿病患者的肾功能指标可能有协同作用。

原文出处：

van Ruiten CC,  van der Aart-van der Beek AB,  IJzerman RG,et al.Effect of exenatide twice daily and dapagliflozin, alone and in combination, on markers of kidney function in obese patients with type 2 diabetes: A prespecified secondary analysis of a randomized controlled clinical trial.Diabetes Obes Metab 2021 Aug;23(8)