阿尔茨海默病（AD）的特点是存在淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau病变，这些病变被认为在临床前阶段积累多年，导致在临床阶段观察到的神经变性和认知能力下降。Presenilin-1（PSEN1；OMIM 104311）基因的突变使个体在成年早期易患常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），显示出与晚发或散发性AD类似的病理和神经退行性变化。对ADAD大家族的研究，包括约6000名在世成员和约1200名PSEN1 E280A（Glu280Ala）突变携带者的哥伦比亚家族，使得临床症状发作前几十年与AD相关的生物和行为变化的特征得以确定。对这些家庭正在进行的研究继续为自然史研究和AD的预防治疗试验提供信息。

正电子发射断层扫描（PET）已经实现了Aβ和tau积累的体内特征和连续追踪。对散发性AD的Tau PET研究结果与死后研究暗示的Tauopathy的时空进展一致；即皮质Tau积累开始于内侧颞叶（MTL）分配皮层，随后与Aβ一起扩散到颞部和颞外新皮层（也称为 "等皮层"）。

在ADAD中，tau的积累是否遵循类似的时空模式仍未解决。我们以前曾报道过，相对于来自哥伦比亚的非携带者，PSEN1 E280A携带者早在预期的轻度认知障碍（MCI）发病前6年就出现了MTL（内嗅皮层，EC）tau PET的异常升高，而且ADAD中tau PET的总体空间模式与散发性AD中的相似。另一项ADAD研究发现，tau PET仅在受损个体中升高，并提示与散发性AD相比，包括EC在内的MTL tauopathy可能较少参与ADAD。

纵向PET研究已经证明了脆弱的散发性AD人群的病理变化，但在ADAD中，tau和Aβ PET的纵向测量以及大脑结构和认知功能的测量还没有被报道。

哈佛大学的Justin S. Sanchez等人，追踪了年轻的PSEN1 E280A突变携带者和年龄匹配的非携带者在2-4年内tau和Aβ的PET测量、大脑结构的磁共振成像（MRI）测量和认知评估的变化，这些都是来自哥伦比亚ADAD种群。

他们评估了携带者和非携带者之间生物标志物变化率的差异，以及年龄、Aβ和tau积累率、神经变性和认知能力下降之间的关联。我们假设这些纵向措施将揭示ADAD的一系列变化，从Aβ积累开始，随后是EC tau、新皮质tau、神经变性和认知衰退。

来自哥伦比亚的14名ADAD突变携带者（Presenilin-1 E280A）和15名年龄匹配的非携带者在2-4年的随访期间接受了2-3次Aβ（11C-匹兹堡化合物B）和tau（18F-flortaucipir）PET、结构磁共振成像和神经心理学评估。在携带者和非携带者之间比较成像和认知变量的年化变化率，并评估携带者内部基线测量和变化率之间的关系。

他们发现：纵向测量结果与ADAD相关变化的顺序一致，从Aβ积累开始（预期症状发生前16年，EYO），随后是脑内皮层（EC）tau（9 EYO）、新皮层tau（6 EYO）、海马萎缩（6 EYO）和认知能力下降（4 EYO）。

携带者中tau的积累率在顶叶新皮层中最为迅速（约9%/年）。基线的EC tau PET信号是预测携带者随后的新皮层tau累积和认知能力下降的重要因素。

该研究与横断面研究所暗示的ADAD的生物变化顺序一致，并强调EC tau作为早期生物标志物的重要性，以及ADAD中Aβ负担和新皮质tau积累之间的潜在联系。

原文出处：
Sanchez JS, Hanseeuw BJ, Lopera F, et al. Longitudinal amyloid and tau accumulation in autosomal dominant Alzheimer’s disease: findings from the Colombia-Boston (COLBOS) biomarker study. Alz Res Therapy. 2021;13(1):27. doi:10.1186/s13195-020-00765-5