肺动脉高压（PAH）是一种进行性疾病，其病理特征包括肺微血管增厚和变窄，导致肺血管阻力升高和右心室肥厚，常导致右心室衰竭。在过去的 20 年里，在遗传性PAH患者中发现了 BMP 信号通路上的突变。 例如，已经在先天性心脏病相关 PAH (CHD-PAH) 患者中发现了 BMPR2 突变。 迄今为止，相关研究集中在肺血管重塑以了解具有 BMPR2 突变的 PAH/CHD-PAH 的病因。 PAH 患者的最终心力衰竭是否与原代心肌细胞（CM）的异常有关尚未阐明。

虽然之前的一项研究提供了证据表明心脏缺陷，包括室间隔缺损（VSD），可能是由小鼠胚胎 BMPR2 突变引起的，但由于与这种突变相关的寿命短，没有报道小鼠是否患有 PAH。 此外，最近的一项研究表明，具有 Bmpr2 单等位基因突变的大鼠在 6 个月后自发发展为 PAH，并且与 WT 大鼠相比，它们的右心室 CM 表现出降低的 Ca2+ 反应性。 非自发性 PAH 大鼠的心输出量甚至降低，进一步研究表明 Bmpr2 突变大鼠的右心室 CM 缺乏野生型大鼠 CM 的适应性。 在本报告之前，证据仅适用于 CHD-PAH 受试者的心脏缺陷，以支持我们的假设，即突变的 BMPR2 影响 PAH 患者的 CM。

DNA 结合蛋白 (ID) 的抑制剂是螺旋-环-螺旋 (HLH) 转录因子，据报道是心脏发生过程中 BMP 受体下游的重要靶标。 在我们之前的综述中，我们基于 Id 敲除 (KO) 小鼠和 BMPR2 mox-cre KO 小鼠的相似表型推测 BMPR2 通过下游效应基因 Id 在发育过程中有助于心脏形成。 最近的一项研究表明，Id 基因对心脏发育至关重要，因为小鼠中 Id 的四种亚型 (1-4) 的四重 KO 导致心脏发育缺失。 BMP 受体通过磷酸化的 Smad1/5 传递信号以诱导大多数细胞类型中的 IDs 表达，而 PAH/CHD-PAH 中报道的 BMPR2 和 BMP I 型受体的突变可能会影响 IDs，从而影响 CM 基因转录。

在先天性心脏病相关肺动脉高压 (CHD-PAH) 患者中发现了骨形态发生蛋白 II 型受体 (BMPR2) 的突变。在本研究中，我们的数据阐明缺陷 BMPR2 信号是否通过下游效应器、DNA 结合蛋白 (ID) 抑制剂在心脏发育过程中起作用，从而促进 CHD 患者 PAH 的进展。

为了确认 ID 是心脏中胚层祖细胞 (CMP) 中 BMPR2 信号传导的下游效应器并有助于 PAH，我们生成了心肌细胞 (CM) 特异性Id 1/3敲除小鼠 (Ids cDKO)，并且约48%的小鼠可形成轻度 PAH，并改变了血流动力学指标和肺血管重构。此外，我们生成了ID1和ID3双基因敲除 (IDs KO) 人类胚胎干细胞，重现了 CHD-PAH iPSC 的 BMPR2 信号传导缺陷。共聚焦显微镜实验证明，从具有 BMPR 突变的 CHD-PAH 患者衍生的诱导多能干细胞 (iPSC) 分化出的 CM 表现出功能失调的心脏分化和减少的 Ca ²⁺瞬变。在 CHD-PAH iPSC 和Bmpr2 ^+/-大鼠右心室中，Smad1/5 磷酸化和 ID1 和 ID3 表达降低。此外，超声显示 33% 的 Ids cDKO 小鼠在其室间隔和肺反流中有可检测的缺陷。从小鼠右心室分离的 CM 也显示出降低的 Ca ²⁺瞬变和缩短的肌节。单细胞RNA测序数据分析显示，与野生型 (WT) 细胞相比，IDs KO 细胞中 CMP 的分化受损和 USP9X 表达下调。我们发现 BMPR2 通过 IDs 和 USP9X 发出信号来调节心脏分化，ID1 和 ID3 表达的丧失导致BMPR2突变的CHD-PAH 患者的 CM 功能障碍。

 

参考文献：

Du M, Jiang H, Liu H, Zhao X, Zhou Y, Zhou F, Piao C, Xu G, Ma F, Wang J, Perros F, Morrell NW, Gu H, Yang J. Single-cell RNA sequencing reveals that BMPR2 mutation regulates right ventricular function via ID genes. Eur Respir J. 2021 Dec 2:2100327. doi: 10.1183/13993003.00327-2021. Epub ahead of print. PMID: 34857612.