化疗难治性微卫星稳定(MSS)结直肠癌患者的治疗策略比较有限。因此，有北京协和医院联合国内多家医院开展了多中心回顾性研究，目的是在真实世界中评估免疫检查点抑制剂(ICIs)联合瑞戈非尼（regorafenib）在这一人群中的有效性和安全性。相关结果发表在Cancer Immunology Immunotherapy杂志上。

该研究(NCT04771715)回顾性分析了中国14家医疗中心接受至少一剂ICIs联合瑞戈非尼（regorafenib）治疗的晚期或转移性结直肠癌患者。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。

研究纳入84例患者，中位年龄为63岁(35 - 81岁)。以男性居多(60%)，ECOG PS为0或1(98%)，左半肿瘤为主(76%)。59例(70%)患者有多个转移部位;最常见的转移部位包括肝脏(65%)、肺(56%)和淋巴结(36%)。45名患者(54%)为KRAS或NRAS突变，3名患者(4%)有BRAF V600E突变。76例(90%)患者证实MSS/pMMR状态。大多数患者(91%)在研究治疗前接受了≥2线治疗，73例患者(87%)曾使用过抗血管生成治疗。

ICIs的类型包括sintilimab(39%)、nivolumab(20%)、toripalimab(15%)、camrelizumab(14%)、pembrolizumab(7%)和tislelizumab(4%)。其中sintilimab、toripalimab、camrelizumab和tislelizumab是中国国产的ICIs。所有ICIs均为程序性细胞死亡-1 (PD-1)抑制剂。大多数患者(76%)接受瑞戈非尼 80mg作为最终剂量。在中位随访5.5个月(95%CI 4.1-8.5)时，15名患者(18%)仍在治疗，而其他患者因疾病进展(54%)、TRAE(17%)或其他原因(12%)停止治疗。接受ICIs的中位周期为4(1-24)，中位治疗持续时间为4.3个月(0.5-18.8)。

共有82例患者可进行评估。4例(5%)患者获得PR, 37例(45%)患者获得SD作为最佳疗效。4例患者获得PR使用的ICI包括nivolumab (n = 1), pembrolizumab (n = 1), sintilimab (n = 1)和tislelizumab (n = 1)。中位应答持续时间为5个月(范围4.8 - 17.2)。在进行分析时两个患者仍持续存在应答,其中1例患者获得PR达17.2个月。中位疾病控制持续时间为6.3个月(范围为0.5-17.2)。

             疗效评估

DCR的单变量分析发现，肝转移(odds ratio [OR] 2.68, 95% CI 1.06–7.06, P = 0.04), 既往瑞戈非尼治疗过(OR 3.73, 95%CI 1.33–11.65,P = 0.02)和基线NLR≥1.5 (OR 5.03, 95%CI 1.16–34.97, P = 0.05)与疾病进展风险增加相关。对相关因素调整后，肝转移(OR 3.80, 95%CI 1.33–11.76, P = 0.02)和既往瑞戈非尼治疗过(OR 3.62, 95%CI 1.12–13.28, P = 0.04)仍有显著统计学差异。

             DCR多变量分析

中位无进展生存期为3.1个月(95%CI, 2.3-4.2)，中位OS为17.3个月(95%CI, 11-未达到)。共有29例(35%)患者获得PFS≥3个月，11例(13%)患者获得PFS≥6个月。

                     PFS和OS

单因素分析中，≥4个转移部位(危险比[HR] 2.76, 95%CI 1.38 5.52, P = 0.004)和基线NLR≥1.5 (HR 3.43;95%CI 1.24 9.54, P = 0.02)与较短的PFS相关。多因素分析显示，≥4个转移部位(HR 1.35, 95%CI 1.05 1.73, P = 0.02)、肝转移(HR 1.98, 95%CI 1.07 3.69, P = 0.03)和基线NLR≥1.5 (HR 2.83, 95%CI 1.00 7.98, P = 0.05)与较短的PFS相关。其他因素，包括既往ICIs治疗和既往抗血管生成治疗，并不影响PFS。

           PFS多因素分析

所有84例患者的安全性均可评估。51名患者(61%)在治疗期间经历了TRAE, 16名患者(19%)经历了3级TRAE。最常见的TRAE包括疲劳(21%)、皮疹(15%)和手足皮肤反应(14%);最常见的3级TRAE包括皮疹(7%)、手足皮肤反应(4%)、血小板减少(2%)和心肌酶升高(2%)。1例患者因5级重症肌无力而死亡。共有22名患者(26%)因TRAE而减少regorafenib剂量或终止治疗。在67名接受regorafenib 80mg或以下初始剂量的患者中，38名患者(57%)经历了TRAEs，其中10名患者(15%)经历了3级TRAEs;2名患者剂量减少，9名患者因TRAE而停止治疗。在17例初始剂量为regorafenib 120mg或以上的患者中，所有级别和3级TRAE的患者分别为12例(71%)和5例(29%);6例患者剂量减少，5例患者因TRAE而停止治疗。在13例年龄大于70岁的患者中，8例患者发生TRAEs(62%)， 3例患者发生3级TRAEs(23%)。

                  AEs

综上，研究表明，对于部分化疗难治性MSS结直肠癌患者，ICIs联合regorafenib是一种有潜在价值的治疗方案。无肝转移和基线低NLR的患者可能更能从该方案获益。

原始出处：

Yang K, Han L, Wu S, Qu X, Li Q, Zhao C, Zhou J, Jin X, Wang Y, Yan D, Cheng Z, Hua Y, Zhang Y, Ge Y, Sun J, Deng W, Zhao L, Zhao Y. Real-world outcomes of regorafenib combined with immune checkpoint inhibitors in patients with advanced or metastatic microsatellite stable colorectal cancer: A multicenter study. Cancer Immunol Immunother. 2021 Oct 24. doi: 10.1007/s00262-021-03083-3. Epub ahead of print. PMID: 34689233.