目的:该研究团队之前确定了中性粒细胞胞质因子1（NCF1，吞噬细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶2复合物的调节亚基）的亚型变异 p.Arg90His (p.R90H)，作为系统性红斑狼疮(SLE)的推定因果变异，并在C57BL/6 背景小鼠中建立了敲入(KI) H90变异的模型，以研究该变异如何促进狼疮发展。

      方法：评估野生型 (WT) 和KI同窝仔鼠的免疫特征和狼疮样特征。系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）和系统性狼疮国际合作诊所（SLICC）肾脏项目分别用来评估SLE患者的疾病活动度和肾损害。 

      结果：与 WT 同窝小鼠相比，5周龄纯合KI小鼠的氧化爆发降低、脾肿大、I 型干扰素 (IFN-I) 评分升高、脾滤泡T辅助细胞2 (Tfh2)与滤泡调节性T 细胞(Tfr)或Tfh1细胞的比率增加)，增加ANA+滤泡、生发中心和浆细胞，直到1岁时没有自发性肾脏疾病。Pristane治疗加剧了36周龄H90 KI 雌性小鼠的免疫失调并诱导了IFN-I依赖性肾病。源自 KI小鼠和纯合H90 SLE患者的巨噬细胞胞葬作用（吞噬细胞将程序性死亡的细胞移除的过程）减少促进了Tfh2/Tfr和Tfh2/Tfh1的比率升高，以及由于电压门控质子通道1 (Hv1)依赖性吞噬体pH酸化降低而导致的体液反应失调和H90变异降低的生电效应，导致成熟和吞噬体蛋白水解受损，并增加小鼠和多血统SLE患者的自身抗体产生和肾损伤。

     结论：狼疮致病变异体NCF1-H90在小鼠和SLE患者中减少巨噬细胞胞葬作用，增强Tfh2反应并促进自身抗体产生和肾损伤。

 

出处：

Geng L, Zhao J, Deng Y, et al. Human SLE variant NCF1-R90H promotes kidney damage and murine lupus through enhanced Tfh2 responses induced by defective efferocytosis of macrophages. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:255-267.