导读

在中国有超过三亿人遭受慢性疼痛的折磨。药物治疗是临床缓解疼痛的主要措施之一。常见的镇痛药主要有阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药。

然而以上常见的镇痛药在消化道、心血管、神经系统等方面存在不同程度的副作用，且非甾体抗炎药的镇痛效果不理想。因此，寻找镇痛新靶标，并基于新靶标研发镇痛药是慢性炎性痛治疗的方向。

最近，Cell Research上一项研究揭示了一个治疗慢性疼痛的新靶标。

近期，四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程中心蒋若天研究员和华东师范大学生命科学学院阳怀宇教授课题组在Cell Research杂志在线发表了题为Inhibiting Hv1 channel in peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioid side effects的研究论文，首次报道了电压门控质子通道（Hv1）是治疗慢性疼痛的新靶标。

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Hv1或具有新的神经生物学功能

Hv1属于电压门控离子通道超家族，也是结构最简单的电压门控离子通道之一。在哺乳动物神经系统中，Hv1是唯一的质子选择性离子通道。此前所有针对神经系统Hv1的研究中，大多局限于小胶质细胞。

研究团队发现Hv1在小鼠背根神经节（DRG）神经元中表达，并且在急、慢性炎症刺激或神经元过度兴奋后，Hv1表达出现显着性上调。

在人皮肤神经末梢组织中，也发现Hv1的表达。这一发现提示Hv1或具有新的神经生物学功能。

离子通道类蛋白非常缺乏选择性药理工具。Hv1通道体系小，开发抑制剂还面临额外困难。之前报道了锌离子和胍类衍生物可以抑制Hv1通道，但由于缺乏Hv1特异性药理工具，目前大多数Hv1功能研究中，都依赖基因敲除动物（Hv1敲除鼠）及非选择性抑制剂。

阳怀宇团队曾揭示靶向离子通道中间态可用于发现抑制剂。借鉴该非经典调控策略，在本研究中研究团队设计得到靶向Hv1通道动态中间态的抑制剂YHV98-4。电生理实验显示该化合物对Hv1具有高度选择性。

研究人员利用新的抑制剂、Hv1KO小鼠以及AAV病毒介导的背根神经节感觉神经元上Hv1的特异性敲减策略，分离、鉴定和评估了正常与炎症条件下DRG 神经元上Hv1 介导的质子电流，发现在炎症状态或神经病理性疼痛状态下，Hv1介导的质子电流均显着上调。

接下来，通过质子成像技术揭示了Hv1在DRG神经元质子稳态维持中扮演重要角色：发现抑制Hv1可以缓解慢性疼痛下背根神经节感觉神经元的胞内pH碱化，进而抑制NOX依赖的ROS生成。

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抑制Hv1可有效缓解病理性疼痛标题

为了进一步验证Hv1参与了慢性炎症及疼痛的发展，在动物水平实验中，作者联合药理、Hv1全基因敲除及DRG神经元Hv1特异性敲减的手段，发现抑制Hv1可以有效缓解病理性疼痛，改善炎症状况。

接下来，作者利用药理抑制及DRG神经元Hv1敲减，发现抑制Hv1的确可以有效缓解吗啡使用带来的副作用及降低ROS产生。

简而言之，这项研究首次报道了Hv1在神经系统中新的细胞类型中的新功能，并开发了首批具有良好选择性且具有in vivo应用潜力的Hv1抑制剂。其他手段，研究人员揭示了Hv1可能是潜在的慢性疼痛治疗及改善吗啡引起的不良反应的新靶标。

原始出处：

Zhang， Q.， Ren， Y.， Mo， Y. et al. Inhibiting Hv1 channel in peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioid side effects. Cell Res (2022). https：//doi.org/10.1038/s41422-022-00616-y.