循环肿瘤DNA（ctDNA）已被用作预后和治疗反应的生物标志物。3期CROWN研究（NCT03052608）中评估ctDNA作为对劳拉替尼（lorlatinib）反应的潜在生物标志物。

劳拉替尼是一种第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂，用于初治，晚期，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在一项全球 1/2 期研究 （NCT01970865） 中，在既往 ALK 抑制剂治疗失败（无论是第一代、第二代还是两者兼而有之）后使用劳拉替尼治疗显示有临床意义的抗肿瘤活性。在随机、全球、3 期 CROWN 研究 （NCT03052608） 中，与克唑替尼相比，劳拉替尼使无进展生存期 （PFS） 有统计学和临床意义的改善，颅内反应频率更高。劳拉替尼被美国食品药品管理局（FDA）和许多其他监管机构批准用于该适应症。

循环肿瘤DNA（ctDNA）由肿瘤细胞在血液中脱落的裸DNA的小片段组成，它不仅是一种用于患者治疗选择的生物标志物，还可以用于预后，监测对治疗的反应。在接受奥希替尼（一种表皮生长因子受体（EGFR）TKI治疗的NSCLC患者中，基线时血浆中没有可检测到的突变EGFR以及第3周和第6周血浆中可检测到的突变EGFR的清除与PFS的改善有关。在NSCLC患者中，最近的研究包括劳拉替尼的研究前瞻性地纳入ctDNA和游离DNA（cfDNA）分析，用于监测治疗反应和检测疾病进展。

方法：使用平均变异等位基因频率（VAF）、VAF的纵向平均变化（dVAF）和与基线的比率计算分子反应。疗效评估（无进展生存期[PFS]和客观缓解率）与个体患者ctDNA配对并分析关联性。

研究结果：与基线相比，两个治疗组在第4周的平均VAF均有所下降。考虑到所有检测到的体细胞变异，dVAF （≤0） 的降低与劳拉替尼组中更长的 PFS 相关。在劳拉替尼组中，dVAF≤0 vs >0的风险比（HR）为0.50（95%CI，0.23-1.12）。克唑替尼没有观察到类似的关联（HR，1.00;95%CI，0.49-2.03）。比较分子应答者与无应答者，接受劳拉替尼治疗且分子应答的患者PFS更长（HR，0.37;95%CI，0.16-0.85）；接受克唑替尼治疗且有分子应答的患者与无分子应答的患者具有相似的PFS（HR，1.48;95%CI，0.67-3.30）。

结论：在初治、晚期、ALK 阳性 NSCLC 患者中，早期 ctDNA 动力学预测劳拉替尼有更好的结局，但克唑替尼则不然。这些结果表明，ctDNA可用于监测和潜在预测劳拉替尼治疗的疗效。

 

参考文献：

DOI： 10.1016/j.jtho.2023.05.021