抑郁症（MDD），是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状，MDD患者与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率的增加有关，死亡率也较高。迄今，并不清楚抑郁症的病因。

据世界卫生组织统计，全世界有超过3.5亿人受抑郁症困扰，已成为世界第四大疾病，而且还在快速增长中。WHO预测2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。

2022年10月27日，南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授等人在" Science "期刊上发表了一篇题为" Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN "的研究论文。

研究人员合成了一种能够快速起效的抗抑郁化合物，在小鼠模型中，2个小时内，快速产生抗抑郁作用，并且没有副作用，有望成为新一代抗抑郁药物的候选药物。

“单胺假说”是现今主流抗抑郁药物的理论基础，在抑郁症患者的神经突触间隙，可利用的单胺类神经递质浓度明显下降，因此升高突触间隙的单胺递质浓度，就能发挥抗抑郁作用。

然而，延迟起效是此类药物的共同缺点，经典抗抑郁药物氟西汀需要2-4周才开始显现疗效，且此类药物还存在效率低、疗效不稳定，部分患者甚至会出现加重症状等问题。

大多数用于治疗抑郁症的药物都是血清素再摄取抑制剂，通过靶向血清素转运蛋白（SERT）来降低抑郁症，这些药物通常被称为SERT药物，通过提高大脑中的血清素水平来工作。

在该研究中，研究人员发现抑郁样小鼠中缝背核（DRN）区域血清素转运蛋白（SERT）和神经元一氧化氮合酶（nNOS）复合物水平明显升高，其他脑区并未发现这种升高。因此研究人员将抑郁原因归结为SERT和nNOS之间的相互作用，并假设破坏nNOS和SERT的相互作用会导致抗抑郁药的快速发挥作用，并减轻一些人使用抗抑郁药的副作用和无效性。

SERT-nNOS之间相互作用诱导抑郁

当研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术选择性地破坏小鼠DRN中特定神经元中的SERT-nNOS相互作用后，发现小鼠很快就表现出抗抑郁行为的迹象。

进一步测试表明，当SERT-nNOS相互作用被破坏时，会显著增加释放到小鼠内侧前额叶皮层中的血清素量。这证实了研究人员的假设，即破坏SERT-nNOS相互作用可能导致血清素的快速吸收并充当快速起效的抗抑郁药。

将SERT-nNOS分离，可逆转抑郁

然后，研究人员筛选了分子化合物，合成了一种快速起效的抗抑郁化合物ZZL-7，并在小鼠身上进行了测试，在两小时内，抑郁的小鼠表现出抗抑郁行为，并且没有其他快速抗抑郁药品的毒副作用，有望成为全新一代抗抑郁药物的候选药物。

 

ZZL-7

研究人员表示，希望这是第一步，最终可能为人类带来更快、更有效的抗抑郁药。尽管研究还有很长的路要走，但对SERT-nNOS在减轻抗抑郁药物作用中的机制的确认，可能会进一步了解抑郁症的生物学基础。

综上，该研究不仅阐明了基于“单胺假说”的药物延迟起效的根本原因，也实现了抗抑郁快速起效，又可以克服以往药物副作用。

《Science》期刊把该研究列为“亮点工作”，国际学术界也给出了高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来，氟西汀被发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

论文链接：

DOI: 10.1126/science.abo3566