靶向治疗和免疫疗法已显示出对伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤的颅内活性，但仍有未满足的需求，特别是在有中枢神经系统转移症状的患者中。该研究的目的是评估阿替利珠单抗与维莫非尼或维莫非尼加考比替尼联合治疗中枢神经系统转移的黑色素瘤患者。

方法：TRICOTEL是一项多中心、开放标签、单臂、2期研究，分两个队列进行：BRAF V600野生型队列和BRAF V600突变阳性队列，招募患者来自巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心。纳入患者年龄在18岁或以上，既往有未经治疗的转移性黑色素瘤，脑转移至少有一个尺寸为5毫米或更大，并且在东部肿瘤协作组中的表现状态为2或更低。野生型队列中的BRAF V600患者接受静脉注射阿替利珠单抗（在每个15天周期的第28天和第1天840 mg）加口服考比替尼（在第1-21天每天一次60 mg）。突变阳性队列中的BRAF V600患者接受静脉注射阿替利珠单抗（每15天周期第28天和第1天840 mg）加口服维莫非尼（720 mg，每日两次）加口服考比替尼（60 mg，每日一次，第1-21天。治疗持续到疾病进展、毒性或死亡。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤1.1版中的改良疗效评估标准评估的颅内客观反应率，至少间隔4周。

研究结果：从2018年12月12日至2020年12月13日，BRAF V600突变阳性队列招募了65名患者；15名患者的BRAF V600野生型队列在入组后提前结束。BRAF V600突变阳性队列的中位随访时间为9.7个月（IQR 6.3–15.0），BRAF V600野生型队列的中位数随访时间为6.2个月（3.5–23.0）。根据IRC评估，BRAF V600突变阳性队列的颅内客观反应率为42%（95%CI 29-54），研究人员评估，BRAF V600野生型队列的颅内客观反应率为27%（95%CI 8-55）。

安全性分析：BRAF V600在突变阳性队列中，60名接受阿替利珠单抗加维莫非尼加考比替尼治疗的患者中有41名（68%）出现了与治疗相关的3级或更严重的不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高（脂肪酶升高发生在15名[25%]患者中和血肌酸激酶升高（10[17%]）。在BRAF V600中，在接受阿替利珠单抗联合考比替尼治疗的野生型队列中的15名患者中，8名（53%）出现了与治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是贫血（2[13%]）和痤疮样皮炎（2[130%]）。BRAFV600突变阳性队列中60名患者中有14名（23%）和BRAFV600野生型队列中15名患者中的2名（13%）发生了与治疗相关的严重不良事件，没有与治疗相关的死亡。

结论：阿替利珠单抗联合维莫非尼和考比替尼治疗BRAF V600突变型黑色素瘤伴中枢神经系统转移患者提供了有希望的颅内活性。

 

参考文献：

DOI: 10.1016/s1470-2045(23)00334-0