AmlGarcíaallohCT

异基因造血细胞移植 (Allo-HCT)对血液系统恶性肿瘤具有治愈潜力，急性髓系白血病 (AML) 是其最常见的适应症。考虑到 AML 诊断时的中位年龄为68岁，大多数 HCT 候选者为老年患者。多项研究表明，单纯年龄并不能绝对禁忌异基因HCT，数据也显示老年患者接受Allo-HCT的人数在持续上升。

HCT 受者中位年龄的增加不可避免地带来了关于复杂异基因 HCT 手术许多方面的几个尚未解决的临床问题。除了通过风险类别和正确的时机确定 HCT 指征外，该途径最相关的方面之一是为老年患者确定合适的造血细胞供者。亲缘 HLA 相合同胞 (MSD) 仍然是供者的首选，但主要合并症限制了其适用性；成人10/10 HLA 相合非亲缘供者 (UD) 是首选替代方案，但其可用性有限。由于移植物抗宿主病 (GVHD) 风险在不相合UD(mUD) HCT 后相当高，因此当 HLA 相合 UD 不可用时，患者明显不愿意继续移植，尤其是在老年受者中。HLA 单倍体相合亲缘供者在世界范围内的应用也越来越多。

鉴于目前尚缺乏不同供者类型老年 AML 临床结局的比较研究，EBMT官方期刊《Bone Marrow Transplantation》近日发表一项回顾性多中心研究，旨在根据供者类型，描述首次完全缓解 (CR1) 的701例年龄≥70岁的老年 AML 患者接受异基因 HCT 后的临床结局。

研究结果

患者

这是一项多中心、回顾性登记分析，由 EBMT 的急性白血病工作组 (AWLP) 批准，分析了2000年-2019年接受异基因HCT 的701例≥70岁 CR1 成人 AML 患者的结局，供者包括HLA-MSD (n=114)、HLA 10/10相合非亲缘供者 (UD)(n=407)、HLA 9/10相合非亲缘供者 (mUD) (n=85) 和单倍体相合供者 (n=95)。细胞来源为外周血干细胞 (PBSC) 或骨髓。表1显示了研究人群的特征。

51%的细胞遗传学分类为中危，14%为高危，8%为低危（237例患者的细胞遗传学不可用/失败）。210例 (30%) 患者为继发性AML。共有102例 (15%) 患者接受清髓性预处理 (MAC) 方案，588例 (85%) 接受降低强度预处理 (RIC) 方案。MSD 移植的男性患者更常接受女性供者的移植物 (p<0.01)。单倍体相合供者的受者更常出现不良风险细胞遗传学，接受骨髓移植 (p<0.001) 和基于全身照射 (TBI) 的预处理方案。在体内，在382例 (56%) 移植中进行了去 T 细胞（T-cell depletion），包括：44%的抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)、10%的 Campath 和1%的 ATG 加Campath。116例 (17%) 患者（其中79例为 Haplo 供者受者）使用移植后环磷酰胺 (PT-CY) 预防GVHD。大多数患者接受了基于白消安 (n=275，39.3%) 和基于低剂量TBI(n=211，30.3%) 的方案，仅3例患者接受清髓性TBI。

中位随访2.9年，总体患者的2年总生存率（OS）为48.1%，无白血病生存率（LFS）为45.3%，复发率（RI）为25.2%，非复发死亡率（NRM）为29.5%和无复发生存率（GRFS）为33.4%。第100天 III-IV 级急性 GVHD 的总体发生率为7.6%，而2年广泛慢性 GVHD 发生率为18.2%（表2）。总体植活率为96%。

总生存期（OS）和无白血病生存期(LFS)

单变量分析显示的2年OS：单倍体相合供者为54.1%，10/10 HLA相合UD 为52.5%，MSD为39%，mUD为33.7% (p=0.001)。与之相似，半相合家庭供者受者的2年 LFS 呈正相关趋势：单倍体相合供者为55.8%，10/10 UD为48.1%，MSD为36.7%和 mUD 为33.2% (p=0.001)（图1A、B；表2）。

多变量分析 (MVA) 证实了单倍体相合具有更好的结局。单倍体相合移植的 LFS 较长 (HR=0.62；p=0.04)且RI较低 (HR=0.46，p=0.02)；而检验的其他变量均与 OS 或 LFS 无显著相关性。根据MVA，其他预后因素为男性供者到女性受者，其对OS(HR=1.64，p=0.001) 和LFS(HR=1.47，p=0.01) 均有不利影响；KPS 较差 (< 90) 也是如此，KPS≥90的OS(HR=0.75，p=0.03) 、LFS(HR=0.76，p=0.03)。此外高危细胞遗传学可预测 OS 较差 (HR=1.47，p=0.02)（表3）。

复发率（RI）

10/10 HLA相合UD的2 年RI 为21.9%，单倍体相合为22%，mUD为25.2%，MSD为39.8%（图1C）。在 MVA 中，与 MSD 移植物受者相比，10/10 UD(HR=0.44，p=0.001) 和单倍体相合(HR=0.46，p=0.02) 受者的 RI 风险均较低（表3）。

非复发死亡率（NRM）

表2显示，9/10 HLA-mUD 受者的移植相关毒性发生率最高，NRM的2年累积发生率为41.6%，其次是10/10 HLA 相合UD的30%、MSD的23.5%、单倍体相合的22.2%。在多变量模型中，mUD移植保持了其与较高 NRM 率的相关性 (HR=2.33，p=0.007)。此外，女性供者/男性受者 (HR=1.94，p=0.001)、使用MAC(HR=1.54，p=0.04) 和受者 CMV 血清阳性 (HR=1.5，p=0.04) 均与较高的毒性发生率相关（表3）。

Gvhd31-grff

第100天时的 II/IV 级急性 GVHD 发生率，单倍体相合供者为29.1%、mUD为24%、MSD为18.5%、10/10 UD为18.1% (p=0.03)，相应的第100天Ⅲ/Ⅳ级急性GVHD发生率分别为5.5%、13.7%、7.8% 和6.8% (p=0.13)(图2a)。在单变量分析中，不包括 TBI 的预处理方案 (9.2% vs 4.1%，p=0.05) 和体内去 T 细胞(9.3% vs 5.4%，p=0.06) 显示 III/IV 级急性 GVHD 发生率有升高趋势，但在多变量模型中未得到证实。10/10 UD、MSD、单倍体相合和9/10例 HLA-mUD 的慢性 GVHD 两年发生率分别为38.3%、36.3%、31.7%和29.5% (p=0.33)。9/10 HLA-mUD 的广泛慢性 GVHD 率最高，为22.7%，其次是MSD的19%、10/10 UD的18.9%和 单倍体相合供者的8.9% (p=0.15)(图2b)。在多变量分析中，供者类型对急性或慢性GvHD均未显示显著影响。

2年GRFS为33.4%（图3）。单变量分析显示MSD 的2年 GRFS 为20.3%，单倍体相合为47.2%，10/10 HLA相合 UD 为36.8%，mUD 为19%

总结

老年患者接受异基因造血细胞移植 (HCT)的可及性不断增长，在 CR1 的老年 AML 患者中寻找 HCT 的理想供者仍是一个有争议的问题。本研究报告了一组701例年龄≥70岁、首次完全缓解 (CR1) 的急性髓系白血病 (AML) 成人患者的临床结局，这些患者接受了首次HCT，来自 HLA 相合同胞供者 (MSD)、10/10 HLA相合非亲缘供者 (UD)、9/10 HLA不相合非亲缘供者 (mUD) 或单倍体相合 (Haplo) 供者。总体患者的2年总生存率 (OS) 为48.1%、无白血病生存率 (LFS) 为45.3%、复发率 (RI) 为25.2%、非复发死亡率 (NRM) 为29.5%、无GVHD/无复发生存率 (GRFS) 为33.4%。2年OS较历史数据有所改善，但毒性死亡率和疾病复发率仍很高。

与 MSD 相比，单倍体相合和 UD 移植患者的复发率较低（分别为HR=0.46，p=0.02和HR=0.44，p=0.001），并转化为单倍体相合的无白血病生存期延长 (HR=0.62，p=0.04)。mUD 移植患者的 NRM率最高 (HR=2.33，p=0.007)。

总的来说，特定>70岁老年 AML 患者可从 CR1 的异基因 HCT 中获益，生存期延长，GRFS率可接受。考虑到历史数据显示 HCT 在化疗策略方面的优势，建议在 CR1 的80岁、体质良好、无相关合并症的AML患者可接受异基因HCT。新型非强化治疗策略有望进一步提高 HCT 前的缓解率。此外必须通过前瞻性临床试验验证在 T 细胞补充（T-cell replete）单倍体移植受者中观察到的有利临床结局，并进一步探索非半相合供者中使用移植后环磷酰胺预防 GvHD。

参考文献:

Maffini E,et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with AML aged 70 years or older in first remission. A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Bone Marrow Transplant . 2023 Jun 29. doi: 10.1038/s41409-023-02027-y.