【Leukemua】单打击和多打击TP53基因异常在AML和高危MDS中的预后意义

时间:2022-12-01 11:59:49   热度:37.1℃   作者:网络

TP53基因异常

 

首先不好意思标题应为leukemia。10%-15%的急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)患者存在TP53 突变,可导致不良预后,但TP53 突变的 AML 和 MDS 患者的结局也并非一致,可因 TP53 基因异常(TP53 alterations)的特征和同时存在的基因异常而有所不同。此外TP53基因异常已正式纳入 AML 和 MDS 分类和风险分层工具中,国际共识分类 (ICC) 和世界卫生组织 (WHO) 最近发表的两种髓系肿瘤分类均根据 TP53 突变的存在和特异性特征引入了一种新的 MDS 亚类,同样,2021年新英格兰医学杂志发表的分子学 IPSS (IPSSM) 评分系统也纳入双等位基因 TP53 突变作为模型中最有影响的预后变量。

 

然而,关于单等位基因与双等位基因 TP53 突变的预后影响,最近的数据却相互矛盾。其中值得注意的是,交叉研究对比容易受到患者人群和治疗模式差异的限制,导致无法确定各种结果如何应用于不同场景。

 

为评估不同分类的TP53 突变状态的预后意义,耶鲁大学医学院Amer M. Zeidan教授等分析了一个高度评注的遗传、临床和病理数据集,共有205例既往未经治疗的 AML 和高危(HR) MDS 患者,这些患者统一接受去甲基化药物 (HMA) 为基础的治疗,并在临床试验背景下进行前瞻性随访:在 FUSION AML-001 试验 (NCT02775903) 中,中、高危或极高危 IPSS-R MDS 患者和老年/不适合 AML 患者随机接受阿扎胞苷 (AZA) + durvalumab或 AZA 单药治疗。由于不同治疗(包括 TP53 突变患者)的结局无差异,作者合并了 AML 和 HR-MDS 患者,并进行筛选骨髓的38个基因靶向髓系突变分析。分析结果近日发表于《Leukemia》。

 

 

 

分析结果

TP53基因中具有常见单核苷酸多态性 (SNP) 或意义不确定 (VUS) 的变体的患者归为 TP53 野生型。多打击 TP53 突变定义为≥2种不同 TP53 突变 (VAF≥10%) 或单个 TP53 突变与以下任一因素相关:涉及染色体 17p 的细胞遗传学缺失(例如 del(17p) 或单体17)、VAF > 50%,作者也同时定义多打击 TP53 突变为任何复杂核型、≥2个 TP53 基因变异(不考虑VAF)、≥1个 TP53 基因变异与涉及染色体 17p 的细胞遗传学缺失同时发生或TP53 突变伴VAF > 55%(基于Grob等2022年发表于BLOOD的文章)。

 

本分析纳入61例 TP53 突变型和144例 TP53 野生型 AML/HR-MDS 患者。在 AML 队列中,TP53突变患者较P53 野生型更多存在高危细胞遗传学 (59.5% vs 11.2%;p< 0.001)、治疗相关髓系肿瘤 (10.8% vs 1.1%;p= 0.042) 和骨髓原始细胞百分比低(27.5% vs 35.5%;p= 0.001);在 HR-MDS 患者中,TP53突变患者更多发生继发MDS (20.8% vs 1.8%;p= 0.013)、IPSS-R细胞遗传学极高危(75% vs 14.6%;p< 0.001) 和 IPSS-R 评分极高危 (62.5% vs 34.6%;p= 0.039)。基线人口统计学和其他临床特征无显著差异(表1)。仅5例患者 (2.5%) 接受了后续异基因HCT。

 

 

TP53 突变的平均 VAF 为37%,90%的VAF≥10%,93%的 TP53 突变发生在 p53 DNA结合域(下图A),TP53 突变型和 TP53 野生型患者中分别有85.4%和10.4%存在复杂核型。与 TP53 野生型患者相比,TP53突变患者的共存突变较少(平均突变数(包括TP53):TP53突变患者为1.8 vs TP53野生型患者为2.9;P< 0.001),共存突变的分布模式有差异(下图B–D)。

 

 

在 TP53 等位状态方面,根据Grob等定义有22例 (11.0%) 单打击、41例 (20.5%) 多打击,而根据 ICC 定义分别有7例 (3.4%) 和56例 (28.0%) 患者为单打击和多打击。15例患者根据Grob 等归类为单打击,但根据 ICC 定义为多打击(除TP53 突变外,还具有复杂核型)。

 

TP53 突变和 TP53 野生型患者的 ORR 无差异 (AML的ORR:35.1% vs.33.7%;p= 1.000;MDS的ORR:41.7% vs. 60.0%;p= 0.208);AML 组和 HR-MDS 组的完全缓解 (CR) 率也均与 TP53 突变状态无关。TP53 等位基因状态使用两种定义均不影响OS(Grob等定义的单打击中位OS 7.6个月;多打击10.6个月;p= 0.20(图1A),根据ICC定义分别为8.0个月和9.5个月;p= 0.81(图1B),且均劣于 TP53 野生型(中位OS 18.9个月)。

 

 

 

讨论

与 TP53 野生型相比,携带 TP53 突变的 AML/HR-MDS 患者结局更差,不管ICC还是 Grob 等定义的单打击与多打击状态之间均没有差异。但目前尚不清楚HMA的统一治疗是否可消除双等位基因 TP53 突变的负面影响(事实上也不太可能)。

 

总的来说,这是一项随机临床试验中接受 HMA 治疗的 TP53 突变 AML /HR-MDS 患者的最大型全面分子学特征,证实了TP53 突变患者的不良预后,且AML和 MDS 患者的结局相似,与单打击和多打击 TP53 突变状态无关。在老年 TP53 突变 AML 或 HR-MDS 患者中,应进一步探索单打击和多打击 TP53 突变状态是否可提供额外的预后信息,尤其现在TP53突变已开始用于风险分层、疾病分类方案和临床决策。

 

参考文献

Amer M Zeidan,et al.Prognostic implications of mono-hit and multi-hit TP53 alterations in patients with acute myeloid leukemia and higher risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine-based therapy.Leukemia . 2022 Nov 27. doi: 10.1038/s41375-022-01766-z.

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