血栓形成是冠状动脉粥样硬化及其并发症的重要因素，也是冠心病不良心血管事件的“始作俑者”，常可造成患者心肌梗死（心梗）甚至死亡等严重后果，因而备受关注。

抗栓治疗是冠心病治疗的重要基石，实现冠心病抗栓治疗的优化，是心血管医师持续努力的目标之一。

随着冠心病抗栓领域研究的进一步深入，P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗（DAPT）已逐渐成为减少冠心病，尤其是减少急性冠状动脉综合征（ACS）及冠状动脉介入治疗（PCI）术后血栓事件的标准方案。

然而，如何平衡抗血小板治疗中的出血与缺血风险仍是当前领域研究的热点问题。

近期已有研究表明，某些患者可从缩短或延长DAPT时间中获益。

此外，评价新的抗栓策略的临床研究，如长期P2Y12受体拮抗剂单药疗法、抗血小板治疗基础上应用低剂量Ⅹa因子抑制剂，以及血小板功能或基因型指导的升阶或降阶治疗，也显示出良好的有效性和安全性。

《中国医学论坛报》特邀北部战区总医院韩雅玲院士团队对2021年冠心病抗栓领域的重要研究做一回顾，以期为临床实践提供指导。

急性心梗患者PCI后
稳定期DAPT的降阶策略

目前针对接受PCI的急性心梗（AMI）患者，指南均优先推荐使用强效P2Y12受体拮抗剂。但在实际临床实践中，该类患者由于出血等原因进行降阶抗血小板治疗的情况并不少见。

2021年美国心脏病学会（ACC）年会期间发布的旨在评估AMI患者接受PCI后1个月，使用氯吡格雷＋阿司匹林替代替格瑞洛＋阿司匹林的降阶DAPT策略有效性和安全性研究（TALOS-AMI研究）。

最终纳入2697例PCI后第一个月内无不良临床事件的AMI患者，研究对象被随机分为降阶治疗组（阿司匹林100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）和对照组（阿司匹林100 mg/d＋替格瑞洛90 mg每天2次）。

降阶治疗组患者在最后一剂替格瑞洛后约12 h直接口服75 mg氯吡格雷，不再进行氯吡格雷负荷。

研究终点为PCI后1至12个月内心原性死亡、非致死性心梗、卒中和BARC 2、3或5型出血组成的复合终点。

结果显示，降阶治疗组和对照组主要终点事件发生率为4.6%比8.2%（P非劣＜0.001，P优效＜0.001）；

次要终点事件发生率（心血管死亡、心梗和卒中）为2.1%比3.1%（P＝0.15）；

两组BARC 2、3或5型出血发生率分别为3.0%比5.6%（P＝0.001）。

因此

对于AMI行PCI且接受1个月阿司匹林＋替格瑞洛无不良临床事件的患者，与继续使用阿司匹林＋替格瑞洛比较，在接下来11个月内改用阿司匹林＋氯吡格雷的降阶抗血小板治疗方案显著降低了出血风险，同时不增加缺血风险，可以给患者带来更多的临床净获益。

高缺血风险患者
早期停用DAPT的探索

由日本学者发起的研究（STOPDAPT-2 ACS研究）复制了已发表的STOPDAPT-2研究方案，但入组患者全部为ACS人群，排除了高出血风险（HBR）人群。

旨在比较第二代药物洗脱支架（DES）置入后的ACS患者缩短至1个月DAPT[其后采用氯吡格雷单联抗血小板治疗（SAPT））]与传统12个月DAPT相比的安全性和有效性。

结果显示，ACS患者PCI术后1年时，接受1个月DAPT与12个月DAPT的患者相比，在净不良临床事件（NACE）包括心血管死亡/心梗/明确的支架血栓/卒中/TIMI定义的大出血和小出血发生率方面未达到非劣效性（3.2% 对2.83%，P非劣＝0.06）；

在主要不良心血管事件（MACE）包括心血管死亡、心梗、明确的支架血栓及卒中方面，1个月DAPT组发生率有上升趋势，但两组间差异无统计学意义（2.76%对1.86%）；

在TIMI大出血和小出血事件方面，1个月DAPT较12个月DAPT显著降低（0.54%对1.17%）。

STOPDAPT-2 ACS研究未取得阳性结果的原因之一可能与DAPT时间过短有关。

一项DES置入术后短期DAPT转SAPT的策略对比长期DAPT效果的荟萃分析表明，与DAPT 3个月转SAPT患者相比，DAPT 1个月转SAPT的患者支架内血栓、心梗风险呈增高趋势。

另外既往研究（TWLIGHT、TICO研究）都是在PCI术后DAPT 3个月后降阶为P2Y12受体拮抗剂单药治疗，结果显示与长期DAPT治疗组相比，DAPT 3个月后降阶为P2Y12受体拮抗剂单药治疗的净临床获益显著提升。

但目前对于兼具高缺血及HBR（即双高风险）人群的最佳抗血小板治疗策略并不明确，是临床工作中棘手的难题。

由笔者主持的OPT-BIRISK研究是全球第一个探索双高风险ACS患者最佳抗血小板策略的大规模、双盲随机对照试验（RCT），已完成7700余例ACS患者的入选。

研究目的是评估PCI术后标准DAPT结束后使用氯吡格雷单药治疗较延长阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT策略是否能减少出血事件。

未来OPT-BIRISK研究结果的公布将为临床双高风险人群的最佳降阶治疗策略提供参考。

聚焦高出血风险人群

的抗栓方案

行PCI的冠心病患者中，HBR患者并不少见。有研究显示其占比可达45%，而既往的RCT往往排除了HBR患者。

2021年欧洲心脏病学会（ESC）年会期间发布了一项全球多中心RCT，也是全球首个在HBR冠心病患者中探索最佳DAPT方案RCT（MASTER DAPT研究）的结果。

研究纳入了4579例置入第二代DES的患者，在接受1个月DAPT后，被随机分配到标准DAPT组（中位DAPT时间193天）或缩短DAPT组（中位DAPT时间34天），并根据患者是否有口服抗凝药适应证再次分组。

随访1年结果显示，在NACE发生率（包括全因死亡、心梗、卒中、BARC 3或5型大出血的复合终点）方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（7.5%对7.7%，P非劣＜0.01）；

在主要不良心脑血管事件（包括全因死亡、心梗、卒中复合终点）方面，缩短DAPT组非劣效于标准DAPT组（6.1%对5.9%，P非劣＝0.001）；

在大出血和临床相关非大出血（6.5%对9.4%，P优效＜0.001），以及在BARC 2型出血[4.5%对6.8%，95%CI（置信区间）-3.59～-0.9]方面，缩短DAPT组均显著优效于标准DAPT组。

MASTER DAPT是一开放标签研究，抗血小板药物选择由医生决定。有趣的是，研究中氯吡格雷是研究者使用最频繁的抗血小板药物。

其中标准DAPT组使用氯吡格雷联合阿司匹林的患者占78.7%，缩短DAPT组使用氯吡格雷单药治疗的患者占53.9%。

由此可见，对HBR患者多数医生首选的抗血小板药物是氯吡格雷，而非新型强效P2Y12受体拮抗剂或阿司匹林，原因可能是考虑到患者的HBR，使用氯吡格雷更利于达到出血与缺血风险的平衡，从而使患者获益最大。

MASTER DAPT研究结果也证实，对于HBR患者予以氯吡格雷联合阿司匹林DAPT 1个月后转为氯吡格雷SAPT是优化的抗栓方案。

2019年发布的一项研究（TWILIGHT研究）首次证实，高危PCI患者接受3个月替格瑞洛联合阿司匹林DAPT后过渡至替格瑞洛SAPT 12个月可以大幅降低出血风险，同时不减少抗缺血获益。

在2021年ESC年会上，TWILIGHT研究再次公布了HBR亚组分析结果，主要探究合并HBR的高危PCI患者，在3个月DAPT后，单用替格瑞洛与继续联用替格瑞洛和阿司匹林的临床有效性和安全性。

所有TWILIGHT研究受试者中，共有17.2%（1064例）符合ARC-HBR定义。

从基线特征上来说，HBR组患者的年龄更大，且女性、非白色人种比例更高，伴有合并症更常见，以及冠状动脉病变程度更重且更复杂。

在HBR亚组患者中，替格瑞洛SAPT组较标准DAPT组，发生BARC 2、3或5型出血的风险降低45%（6.3%对11.4%，P＝0.004），发生BARC 3或5型出血的风险降低68%（1.6%对5.0%，P＝0.003）；

而替格瑞洛SAPT组与标准DAPT组在发生缺血事件方面无显著差异。

TWILIGHT-HBR研究表明，与连续15月DAPT比较，DAPT 3个月后过渡至替格瑞洛单药治疗12个月的方案能够显著降低合并HBR高危PCI患者的出血风险，同时并不增加缺血事件的发生。

TARGET SAFE研究是一项由笔者牵头正在开展的前瞻性、双盲、非劣效、多中心RCT，旨在评估HBR患者PCI术后1个月或6个月DAPT方案的临床安全性和有效性，期待此研究结果的发布为我国合并高出血风险的冠心病患者提供一种安全、有效的治疗策略。

稳定期冠心病患者

长期SAPT选择

氯吡格雷或阿司匹林？

对于PCI后稳定期患者长期SAPT，目前临床仍以阿司匹林为主。

2021年ACC年会上韩国学者发布的一项研究（HOST-EXAM研究），其研究对象为接受PCI后12±6个月DAPT无临床事件的患者，随机分为单用阿司匹林或者氯吡格雷组。

证实PCI后长期使用氯吡格雷单药治疗的临床净获益显著优于阿司匹林，每治疗51例患者，氯吡格雷可降低1例NACE（全因死亡、非致死性心梗、卒中、ACS再入院、BARC≥3型出血）事件。

该研究公布后引起了国内外学术界广泛关注，认为其是可能改变指南的临床试验。

2021 ESC年会期间，研究者又公布了其开展的HOST-EXAM的成本-效益分析。

该分析是在HOST-EXAM研究确定了氯吡格雷长期SAPT临床疗效显著优于阿司匹林的基础上，进一步讨论PCI后患者长期使用氯吡格雷或阿司匹林SAPT的成本效益。

研究显示，在英国和美国，选择氯吡格雷单药终身使用的整体医疗费用较阿司匹林更低，而韩国则相反。

原因在于医疗体制和药品价格不同，在英国和美国，氯吡格雷与阿司匹林的药品费用差异小，而在韩国两者费用差异较大。

因此研究者认为在氯吡格雷和阿司匹林价格差异较小的国家，氯吡格雷应该成为长期SAPT的主导策略。

冠心病抗栓治疗中

的消化道保护

胃肠道出血是抗血小板治疗最常见的并发症之一，但临床医生对于不同抗血小板治疗方案中患者发生的胃肠道损伤情况知之甚少。

此外，受出血等因素影响，在接受抗血小板治疗的患者中使用标准内镜检查也受到一定限制。

为此，在由笔者牵头、与上海海军军医大学长海医院李兆申院士及其团队以及美国西奈山伊坎医学院斯通教授（G.W. Stone教授）合作开展、由国内28家医院联合完成的前瞻性、多中心、双盲RCT（OPT-PEACE研究）中，首次采用不需要患者停止抗血小板治疗便可进行胃肠道检测、且准确性与标准的上消化道内镜检查相当的无创胶囊内镜磁控机器人技术。

2021年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT）期间，OPT-PEACE研究发布最新结果。研究共纳入1092例患者，在行PCI后，患者经6个月DAPT治疗（氯吡格雷＋阿司匹林）后随机分为3组。

分别行6个月的氯吡格雷加安慰剂治疗、阿司匹林加安慰剂治疗或继续应用氯吡格雷＋阿司匹林DAPT治疗，并于术前、术后6个月以及术后12个月时，采用磁控胶囊内镜系统检测患者胃肠道情况，以比较3种不同抗血小板治疗策略的安全性。

研究主要终点为患者在6个月或12个月时，通过磁控胶囊内镜系统检查到的胃和小肠黏膜病变，包括黏膜糜烂、溃疡或出血发生率；

次要终点为6～12个月内出现的新病变、明显胃肠道出血和其他出血（BARC 1～5型）、靶病变失败（心原性死亡、靶血管心梗或靶病变血运重建）、全因死亡、所有心梗和支架内血栓。

与DAPT相比，应用SAPT后12个月随访期间，任何胃肠道损伤的发生率略低（94.3%对99.2%，P＝0.02）；

在接受SAPT和DAPT的患者中分别观察到14.4%和18.5%的溃疡发生（P＝0.30）。

在随机分组时没有任何糜烂、溃疡或出血的68例患者中，与DAPT相比，SAPT在12个月时胃肠道损伤发生率更低（68.1%对95.2%，P＝0.006），而新发溃疡发生率同样更低（8.5%对38.1%，P＝0.009）。

所有患者均没有出现大出血事件（BARC 3～5型）；

与DAPT相比，SAPT后轻微出血事件（BARC 1型和2型）较为少见（5.9%对11.9%，P＝0.02）；

SAPT胃肠道出血发生率也较低（0.6%对5.4%，P＝0.001）。

该研究结果对于冠脉介入术后患者治疗决策的制定有重要价值，尤其是抗血小板治疗所致的胃肠黏膜损伤比例出乎意料地高。

提示对接受DAPT的患者动态监测消化道受损情况是非常必要的。DAPT 6个月后用阿司匹林或氯吡格雷SAPT，安全性高于12个月DAPT。

同时，研究发现阿司匹林和氯吡格雷对于胃肠道黏膜的损伤程度类似，对于“阿司匹林是双抗治疗中胃肠道损伤的罪魁”这一看法提出了质疑。

此外，鉴于其非侵入性、准确性和安全性的特点，磁控胶囊内镜系统可能有助于筛查临床无症状但却严重的胃肠道黏膜损伤患者，以指导抗血小板药物的选择和治疗持续时间，或定位来源不明确的消化道出血。

停用替格瑞洛ACS患者

的CABG时机

替格瑞洛是ACS患者抗血小板治疗的标准治疗药物。然而，部分ACS患者需要行冠状动脉旁路移植术（CABG）。

ACC/美国心脏协会（AHA）指南指出，对于非紧急的CABG，应在术前停用替格瑞洛至少5天，而2017 ESC指南中则建议有至少3天的停药期。

迄今为止，更短停药时间的早期手术在安全性和有效性方面还缺乏循证证据支持。

2021年AHA年会期间发布的首个ACS患者进行CABG术前替格瑞洛停药时间的多中心RCT（RAPID CABG研究），旨在评估ACS患者早期CABG（替格瑞洛停药后2～3天）与延迟CABG（替格瑞洛停药后5～7天）的疗效和安全性。

主要观察终点为UDPB定义的围手术期3级或4级（严重或大量）出血，包括在关胸后24 h内需要大量输血（5 U红细胞或新鲜冰冻血浆）、再次手术部位出血以及胸腔引流量＞1000 ml/12 h。

研究共纳入143例患者，按照1:1的比例随机分配到两种手术策略组，早期手术组72例（停药2～3天），延期手术组71例（停药5～7天）。

结果发现，早期手术组有4.6%的患者发生了UDPB 3或4级出血，延期手术组发生比例为5.2%（P非劣＝0.025）。

在出血的其他评价指标方面，包括胸骨延迟闭合、胸引管引流量、红细胞输注等方面，两组之间比较无统计学差异。

在缺血事件的发生方面，延期手术组中一些患者由于多种临床原因不得不在计划日期之前进行了CABG，其中AMI 1例，反复心绞痛4例，室性心动过速1例。而早期手术组无上述情况发生。

在6个月累积的MACE事件（全因死亡、非致死心梗、卒中、反复心绞痛或再次血运重建）发生方面，早期手术组有4例，而延期手术组有9例。

因此，对于拟行CABG的ACS患者，在停用替格瑞洛2～3天后进行CABG，在严重大出血的发生方面非劣于停药5～7天后再进行手术的患者。

但是由于该研究样本量小，事件发生率较低，还需要进行大规模的临床研究进一步验证。

我国首部

冠心病双联抗血小板治疗共识发布

鉴于DAPT在冠心病治疗中的重要价值，中华医学会心血管病学分会组织中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组及介入心脏病学组、中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会及冠心病与动脉粥样硬化专业委员会对最新研究证据进行同行评议，参考最新国外指南，结合中国冠心病的防治策略与实践需求，制定了中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》。

共识围绕DAPT实施中的缺血与出血风险评估、慢性ACS患者的抗血小板治疗、ACS患者的DAPT、非心脏外科手术期间的DAPT、接受口服抗凝药物治疗的非瓣膜心房颤动患者的DAPT应用、DAPT中的出血管理等内容。

全面阐述冠心病患者应用DAPT的建议及依据，旨在规范DAPT在冠心病中的应用，在减少缺血相关事件的同时，降低出血风险，提高临床净获益，改善冠心病患者二级预防效果，让DAPT策略有据可依、有方可循，真正推动了规范诊疗的实现。

总之，2021年国内外冠心病抗血栓治疗领域成绩斐然，在抗血小板降阶策略、高缺血及高出血冠心病患者抗血小板方案、稳定期冠心病患者抗血小板药物的选择、冠心病抗栓治疗患者的消化道保护、ACS患者替格瑞洛停药后的CABG时机，以及冠心病抗血小板治疗相关共识的更新等方面均取得了重大进展。

但是，我们也应清醒地认识到，该领域目前还存在许多问题亟待解决，呼吁加强多学科密切合作，开展基于中国人群的多中心临床研究，获得新药物、新策略的循证证据。

并随着冠心病优化抗血栓策略研究的深入，未来的研究须指出如何对患者进行最佳分层，并为其制定高度个性化的治疗方案，进而全面提升冠心病防治的整体水平，进一步造福广大冠心病患者。