既能改善脂肪肝,又能降脂!顶刊发表新型长效疗法多重代谢获益结果

时间:2023-07-20 21:19:08   热度:37.1℃   作者:网络

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(脂肪肝的进展阶段)和高甘油三酯血症均与代谢相关,人体成纤维细胞生长因子21(FGF21)的主要作用是调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗,在两种疾病机制中均发挥了作用。Pegozafermin是一种人FGF21的长效糖聚乙二醇化类似物,正在开发用于治疗NASH和严重高甘油三酯血症。

近期,NEJMNature Medicine分别发表了pegozafermin治疗NASH和高甘油三酯血症的研究,两项研究显示,pegozafermin治疗NASH可改善肝纤维化和肝脏炎症,治疗严重高甘油三酯血症则可以显著减少甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝脏脂肪变性

NEJM:pegozafermin治疗NASH

NASH的特征为过多肝脏脂肪堆积、肝脏炎症和细胞损伤,伴或不伴纤维化。NASH与代谢综合征和心血管疾病风险增加相关。NASH临床显著性纤维化的发展与肝脏不良预后(如进展为肝硬化及其并发症和肝细胞癌)、心血管事件和死亡相关。近期发表于NEJM上的一项研究(ENLIVEN),评估了pegozafermin在经活检证实的非肝硬化NASH患者中的有效性和安全性。

这项2b期、多中心、双盲、24周、随机、安慰剂对照试验,在2021年9月28日~2022年8月15日期间纳入经活检证实、出现F2期或F3期(中度或重度)纤维化的NASH患者,并将其随机分配至pegozafermin组(皮下注射,每周一次15 mg或30 mg,或每2周一次44 mg)或安慰剂组(每周一次或每2周一次)。主要终点包括纤维化改善至少1个阶段且NASH未恶化;NASH消退且无纤维化恶化。此外,研究者还进行了安全性评估。

第24周,在pegozafermin 3个剂量组中,纤维化改善至少1个阶段且NASH未恶化的患者比例均显著高于安慰剂组

  • Pegozafermin每周一次30 mg组(26% vs. 7%;95% CI:5%~32%;P=0.009);

  • Pegozafermin每2周一次44 mg组(27% vs. 7%;95% CI:5%~35%;P=0.008);

  • Pegozafermin每周一次15 mg组(22% vs. 7%;95% CI:-9%~38%)。

在pegozafermin 3个剂量组中,NASH消退且无纤维化恶化的患者比例也优于安慰剂组

  • Pegozafermin每周一次30 mg组(23% vs. 2%;95% CI:9%~33%);

  • Pegozafermin每2周一次44 mg组(26% vs. 2%;95% CI:10%~37%);

  • Pegozafermin每周一次15 mg组(37% vs. 2%;95% CI:10%~59%)。

在安全性方面,与安慰剂组(68%)相比,pegozafermin每周一次15 mg组、每周一次30 mg组、每2周一次44 mg组分别有95%、85%、67%的患者报告了不良事件。与pegozafermin治疗相关的最常见不良事件为恶心、腹泻和注射部位红斑。该研究未报告严重程度超过3级的不良事件或死亡。

总的来说,在这项2b期试验中,pegozafermin治疗可改善纤维化。这些结果支持pegozafermin进入3期开发。

Nature Medicine:pegozafermin治疗严重高甘油三酯血症

严重高甘油三酯血症(空腹血清甘油三酯水平≥500 mg/dL且≤2000 mg/dL)会增加急性胰腺炎和心血管疾病的风险,还与肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关。生活方式干预通常用于该疾病的一线治疗,但甘油三酯水平一般仍会升高,几乎所有患者均需要药物治疗。针对严重高甘油三酯血症的理想疗法需要既能降低甘油三酯水平,还能改善其他代谢合并症。

既往有研究显示,pegozafermin对NASH患者的血脂(甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、非高密度脂蛋白胆固醇[非HDL-C]和HDL-C)、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重和肝脂肪具有有益作用。近期发表于Nature Medicine的一项研究(ENTRIGUE)进一步支持了pegozafermin治疗严重高甘油三酯血症的潜力。文章指出,“这是第一个将FGF21类似物作为治疗严重高甘油三酯血症新型疗法的临床试验。”

这是一项2期、双盲、随机、5臂试验,在2020年11月~2022年2月对489例严重高甘油三酯血症患者进行了筛查,并将接受随机分组和治疗的85例(17.4%)患者分配至pegozafermin每周一次9 mg(n=16)、每周一次18 mg(n=17)、每周一次27 mg(n=18)、每2周一次36 mg(n=16)以及安慰剂(n=18)治疗。治疗8周。研究主要终点为pegozafermin治疗对甘油三酯水平的影响。患者平均年龄为53.7岁,75.3%为男性,平均体重指数(BMI)为33.1 kg/m2

在所有剂量组中,治疗8周后,pegozafermin显著降低了甘油三酯水平所有剂量pegozafermin合并组患者的甘油三酯中位水平相较于安慰剂组显著降低-57.3% vs. -11.9%;95% CI:-57.1%~-30.3%;P<0.001),该结果达到试验的主要终点。在所有治疗组中,中位甘油三酯的降幅从36.4%到63.4%不等,且与既往降脂治疗无关。

Pegozafermin治疗显著改善非HDL-C(所有剂量pegozafermin合并组 vs. 安慰剂组:-18.3% vs. -0.6%;95% CI:-30.7%~-5.1%;P=0.007)和载脂蛋白B(ApoB)水平(所有剂量pegozafermin合并组 vs. 安慰剂组:-10.5% vs. 1.1%;95% CI:-21.5%~-2.0%;P=0.019)。

所有剂量pegozafermin合并组治疗8周的患者肝脏脂肪变性对比安慰剂组显著降低(以最小二乘法统计,平均百分比变化-42.2% vs. -8.3%;95% CI:-60.9%~-8.7%;P=0.012)。

接受pegozafermin治疗的患者中有41/67例(61.2%)的患者报告了治疗相关不良事件(TEAE),而安慰剂组为9/18例(50%)。最常见的TEAE与胃肠道紊乱和注射部位反应相关,所有这些反应均为轻度至中度,大多数持续时间为一过性。研究者未观察到与研究药物相关的严重不良事件。

总之,FGF21类似物pegozafermin可显著降低严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、非HDL-C、ApoB以及肝脏脂肪变性,并有可能对其他代谢指标产生积极影响,是多种合并症的代谢调节因子。事实上,这些“代谢紊乱患者”可能从一种治疗中有多重获益。如果这些发现在3期试验中得到证实,pegozafermin可能是一种有前景的治疗严重高甘油三酯血症药物,同时可解决其他几种心脏代谢风险因素。

参考资料

[1] Loomba R, et al., (2023). Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH [published online ahead of print, 2023 Jun 24]. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa2304286

[2] Clinical trial identifies potential new treatment for liver disease. Retrieved JUNE 26, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-06-clinical-trial-potential-treatment-liver.html

[3] Bhatt DL, et al., (2023). The FGF21 analog pegozafermin in severe hypertriglyceridemia: a randomized phase 2 trial [published online ahead of print, 2023 Jun 24]. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-023-02427-z

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