多发性硬化症（MS）是中枢神经系统的一种致残性疾病，具有广泛的症状，包括运动障碍和认知障碍。疲劳和抑郁可能在整个病程中发生，患病率为35%–95% 。尽管发病率很高，但其在MS中的病理生理相关性尚未完全揭示。已经探讨了MS患者疲劳和抑郁的MRI相关性，但关于这些症状与整体和区域T2高信号病变负担和灰质（GM）萎缩的相关性，结果存在矛盾。另一方面，任务型和静息状态（RS）功能性MRI（fMRI）研究显示，功能连接性（FC）异常主要发生在疲劳的感觉运动网络以及抑郁症的相关网络中。抑郁症和疲劳的症状治疗依赖于加强单胺能突触传递的药物。因此，单胺类神经网络的异常可能在确定疲劳和/或抑郁的发生中起作用。先前的正电子发射断层扫描（PET）研究表明，MS患者的边缘结构中去甲肾上腺素突触前转运体浓度增加，边缘和毗邻结构中5-羟色胺突触前转运体浓度降低，额叶皮层中5-羟色胺突触前转运物浓度增加。尽管有这些结果，但病理学和PET研究的侵入性阻碍了对单胺能网络完整性与疲劳和抑郁之间关系的广泛分析。为了克服这一限制，已经提出了基于扩散或RS fMRI的间接方法。使用这些策略，已经证明疲劳与多巴胺能网络的结构损伤相关，而抑郁症与所有三种单胺能网络的功能和结构异常相关。值得注意的是，疲劳和抑郁可能同时发生在具有强烈相互作用的MS患者中，因此，如果不评估患者的两种症状，则可以将疲劳的MRI相关性归因于抑郁。

本文通过探索多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺网络中的RS FC，研究了MS患者的单胺能功能网络异常，该网络通过独立成分分析（ICA）得出，使用PET数据作为神经递质受体水平的依据，从而获得单胺能PET引导的RS FC网络。然后，本文将这些异常与疲劳和抑郁联系起来，解释了这些症状之间可能的相互作用。在所有探索的网络中，MS患者在PET引导网络中的RS FC降低。根据之前的研究结果，疲劳可能主要与多巴胺网络中的RS FC异常有关，而抑郁症可能与三种单胺神经网络中分布更多的异常有关。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

在这项前瞻性研究中，213名MS患者（平均年龄为40.6±12.5岁；94/119 男性/女性；复发缓解153例；60名进展性）和62名健康对照（HC，平均年龄为39.0±10.4岁；30/32 男性/女性）进行神经、疲劳、抑郁和RS fMRI评估。多巴胺、去甲肾上腺素相关和5-羟色胺相关的RS功能连接（FC）模式由ICA计算。MS患者接受了临床检查，包括疾病改善治疗记录和扩展残疾状态量表（EDSS）评分评估。患有MS和HC的患者完成了Montgomery-Asberg抑郁评定量表以评估抑郁，完成了疲劳严重程度量表以评估疲劳。 在临床评估后48小时内，参与者接受了脑部MRI扫描，该扫描使用两台3.0T扫描仪。

独立分量分析结果

与HCs相比，MS患者在所有三个探索的单胺能网络中都表现出异常，主要表现为PET引导的额叶区域和皮层下区域（包括小脑和丘脑）的单胺神经网络中的RS FC降低，以及颞顶枕皮质区域（包括双侧前叶）的RS FC升高。MS相关疲劳与PET引导的左侧丘脑和左侧小脑多巴胺网络中的RS FC降低相关，与PET引导左侧枕中回血清素网络中的RSFC增加相关。MS相关的抑郁症与涉及三种探索的单胺类神经网络的更多分布异常相关，导致额叶、边缘区域和楔前叶的RS FC总体降低。使用基于PET的受限ICA分析，研究了MS患者PET引导的多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺网络中的RS FC异常，以及它们在疲劳和抑郁存在时的变化。MS患者在所有三个探索网络的皮层和皮层下区域显示出RS FC改变。在PET引导的多巴胺网络中，疲劳与丘脑和小脑的RSFC降低相关，而在PET指导的血清素网络中，与枕中回的RSFC增加相关。在所有三个PET引导的单胺类神经网络中，抑郁症与额叶、边缘区和楔前叶的RS FC降低相关。最后，发现PET引导的多巴胺网络内额叶皮层的RS FC降低与更严重的结构损伤之间存在关联，即T2损伤体积更大、NGMV和NDGMV更低。

根据疲劳和抑郁在PET引导的单胺能网络中检测状态（RS）功能连接性（FC）异常。

迄今为止，MS中单胺能神经元直接受损的证据很少。一项单独的病理研究概述了8例MS患者中蓝斑的直接损伤，而先前的PET分析显示，MS患者纹状体和边缘皮质中去甲肾上腺素转运体表达增加，海马中血清素转运体的表达减少，前额皮质中血清素转运体的表达增加。除了这些直接观察结果之外，还通过扩散或RS fMRI方法探索了单胺能网络的异常，显示了更广泛的病理异常，导致三种单胺能神经网络的额缘纹状体断开。 MS病理如何导致此类异常仍有待确定。脱髓鞘和轴突变性，伴随着突触前单胺释放的损失，跨突触变性，导致皮质下靶区突触后神经元的损失，以及与单胺相关的网络重新布线，可能会导致MS中的单胺神经网络损伤，PET和病理学评估可能揭示单胺神经网络紊乱动态的级联事件。随着PET引导的单胺神经网络中的RS fMRI异常与抑郁和疲劳之间的关联，这也是本研究中最具创新性的部分。

研究概述了MS患者在PET引导的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素网络中表现出异常的RS FC。这些异常的特定模式支持疲劳和抑郁，为MS患者的识别提供了一个标志物。这些标记物不仅为这些患者的这些症状的发病机制提供了新的见解，而且可以帮助临床医生调整治疗选择。