缺血性脑血管病是世界范围内致残和死亡的主要原因。前期，由于缺乏高质量脑血管病队列的基因组数据，脑血管病发生与发展的遗传学机理研究较少。

2023年7月22日，来自首都医科大学附属天坛医院王拥军教授与中山大学刘斯洋副教授团队在Cell Discovery发表题为“The STROMICS Genome Study: Deep whole-genome sequencing and analyses of 10K Chinese Patients with Ischeamic Stroke Reveal Complex Genetic and Phenotypic Interplay”的研究论文，该研究首次发布中国万人卒中队列的全基因组研究，建立了卒中领域最大的多组学平台STROMICS，为揭示缺血性卒中发生发展机制、发现新的治疗靶点和推进精准医学提供重要基础。

脑血管病是我国残疾及死亡的主要原因。2019年我国脑血管病患者2876万例，其中缺血性脑血管病患者占整个脑血管病患者84%，给我国医疗卫生系统带来了巨大经济和疾病负担。由于脑血管病的病因及发病机制存在异质性，即使按照目前指南进行积极治疗，仍然有较高的致残率、复发率及死亡率，这可能与患者自身的遗传学特征相关。前期，由于缺乏高质量脑血管病队列的基因组数据，研究更多是集中于临床、影像和危险因素等，脑血管病发生与发展的遗传学机理研究较少。

针对这一重大疾病课题，首都医科大学附属北京天坛医院（国家神经系统疾病临床医学研究中心）王拥军团队带领我国多个科研单位开展了系统的研究设计，建立了1.5万人的全国缺血性脑血管病专病队列（中国国家卒中登记Ⅲ，CNSR-Ⅲ），完成了2700余个临床表型的采集及 189个生物指标检测，完成了多模态影像数据采集、全基因组深度测序，并逐步完善全基因组甲基化测序、蛋白组和代谢组检测，建立了卒中多组学研究平台（STROMICS，网址为http://www.stromics.org.cn）。该平台致力于结合多组学和临床大数据的跨学科交叉融合研究，实现卒中患者精准诊疗的大科学计划，开创药物研发新范式。

在本论文中，研究团队发布了STROMICS平台的第一期基因组学研究成果，全面揭示了CNSR-Ⅲ的10,241例缺血性脑血管病患者的基因组特征以及基因组与表型之间的相互作用。通过全基因组高深度测序与生物信息学分析，研究团队鉴定出1.3559亿个由SNV和indel组成的高质量变异位点集，其中有42%的变异未收录于dbSNP（build 155），为新发现的变异。研究进一步剖析参与者精细的遗传结构，报道了迄今为止我国最为完整的遗传选择图谱。基于该图谱，研究者以在中国人群初次发现的甲基四氢叶酸还原酶MTHFR-rs1801133-G突变在南方人群的正选择信号为例阐述群体遗传进化历史对疾病预防和药物治疗战略的影响。

更进一步的，研究对18个与脑卒中相关的性状（包括14种生化指标、2种神经影像学表型和2种行为特征）分别进行常见变异和罕见变异全基因组关联分析，发现了10个因为中国人群特异/全基因组高深度测序/该性状首次被测量等原因被初次发现的基因座。研究也发现了除了功能变异，一些未知功能的罕见变异也在基因座中呈现了富集，提示了遗传变异调控分子表型过程的复杂性，不仅仅是功能变异在起作用且存在一因多效。

最后，研究分析了最常见的一种常染色体显性遗传脑白质病 - CADASIL（中风伴皮质下梗死和白质脑病）致病基因NOTCH3上49个功能变异与脑影像表型之间的关系，揭示了功能变异所处的序列位置对于白质高信号、小血管病风险、心室周围高强度病变等后果的重要影响。

STROMICS资源和WGS内容的主要组成部分总结（图源自Cell Discovery）

与微阵列基因分型不同，全基因组测序是一种同时在群体与个体水平上全面解析患者基因组特征的新技术。建立在完整临床表型特征、治疗及预后信息的疾病大人群队列基础上的组学大数据研究体系，是对探究疾病发生发展机制更有意义的平台和更有效的研究工具。本研究结合STROMICS平台开展了第一期基因组和生物信息学研究，系统地揭示了患者的遗传信息和临床表型之间的关联， 增强了群体和个体基因组图谱如何影响中间分子表型和临床结果的理解。在此基础上，未来的工作将包括定义合适的表型，构建STROMICS全表型组的遗传关联图谱，阐明和验证脑卒中血管病发生发展的因果网络和分子机制。这些工作，将从根本上推动从遗传突变、到分子发现再到有效治疗方法的转化。

该研究首都医科大学附属天坛医院王拥军教授与中山大学公共卫生学院(深圳)刘斯洋副教授为共同通讯作者，天坛医院程丝博士、许喆博士为共同第一作者，中山大学公共卫生学院(深圳)边圣哲博士研究生、华大基因陈希硕士研究生以及天坛医院石延枫博士为共同第二作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00582-8