间充质干细胞的扫描电镜图    Steve Gschmeissner/SPL

撰文：步步先生

间充质干细胞（Mesenchymal Stem/ Stroma Cells，MSCs) 具有广泛的治疗炎症和退行性疾病的潜力。间充质干细胞已从人类许多其他来源组织中分离和鉴定出来，广泛分布于几乎所有组织‍（包括胎儿和成人）‍，例如骨髓、血液、脐带、脐血、胎盘、脂肪、羊膜、羊水、牙髓、皮肤、经血等等。除了天然存在的间充质干细胞，科学家们还利用多能干细胞还分化出了间充质干细胞<胚胎干细胞和诱导多能干细胞来源的间充质干细胞已经在国内获批IND，并且分别进入临床试验阶段>。

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间充质干细胞疗法的兴起

• 1976年，Freidenstein等首次发现在骨髓里存在一群非造血的骨髓基质细胞，呈克隆性贴壁生长，形态和成纤维细胞相似。由于这些细胞具有多能性，可以分化为中胚层组织，如肌肉、肌腱、韧带及脂肪组织等。

• 1988年，Freidenstein和Owen 将其命名为“骨髓基质干细胞”。

• 1992年，美国生物学家Arnold Caplan教授进一步把这类细胞命名为“间充质干细胞”。

• 1995年，人类第一次使用间充质干细胞治疗疾病。

1995年，Arnold Caplan教授从恶性血液病患者骨髓分离培养出贴壁的基质细胞，然后输注到患者体内，观察临床效果并验证其安全性。从此，开启了第一例间充质干细胞的临床应用。后来，Arnold Caplan教授成了全球第一家间充质干细胞公司——大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的创始人。Osiris Therapeutics公司开发的间充质干细胞注射液（Prochymal）于2012年在加拿大有条件获批，作为药品上市，用于儿童移植物抗宿主病（GVHD）的治疗。

最初，间充质干细胞的治疗潜力被认为是可以可以迁移到受损组织、进行体内分化替换受损或死亡细胞。遗憾的是，间充质干细胞体内分化尚未得到证实，科学家发现其仅仅可以在体外分化。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。诸多证据表明，间充质干细胞治疗是一种基于其独特的免疫调控功能和血管再生功能的细胞治疗。与传统意义上的干细胞移植治疗（用于组织再生）有很大不同，也有些专家认为其不属于干细胞治疗的范畴。

后来，Arnold Caplan教授建议将其改为医用信号细胞 (medicinal signaling cells，MSCs)，虽然英文缩写也是MSCs。

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全球间充质干细胞药物开发

虽然间充质干细胞理论基础不扎实，但不影响其实际应用。目前，间充质干细胞临床试验已经超过1300项，用于治疗各种疾病。最常见的是，间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂，正在进行如火如荼的临床试验。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞，全球也有近十款间充质干细胞药物上市，诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell 产品，用于治疗克罗恩病的 Alofisel 产品等。

• 加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞，用于治疗儿童急性GVHD。

• 韩国已经批准了两种MSCs产品：一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品，另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品，用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。

• AloFisel（TiGenix和Takeda，欧盟批准）、Temcell（JCR药品，日本批准）和Cellgram-AMI（FCB-pharmicell，韩国批准）是其他几个获批的间充质干细胞产品。

• 印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel:registered:，也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。

间充质干细胞细胞药物候选产品Ryoncil（remestemcel-L）治疗GVHD的三期临床试验，并已获得FDA快速通道指定，但暂未批准上市销售。令人遗憾！迄今为止，中国国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准任何一款间充质干细胞药物上市，虽然已经批准了两款CAR-T细胞药物上市。

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间充质干细胞技术作为一种基础技术

间充质干细胞来源广泛，获得容易，伦理风险较低，可以实现体外规模化扩增，未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下，间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。

科学家们通过基因工程技术进行了改造，大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。

• 在组织修复中，经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子，从而促进组织的愈合和恢复。

• 在遗传性病治疗中，通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物，以纠正或消除致病突变的影响。

科学家们通过细胞工程技术进行了改造，大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途。药物递送，便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。

最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性，这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。

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间充质干细胞外泌体开发

现在，科学界对探索MSCs外泌体（Exosome）和外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）越来越感兴趣，试图作为传统间充质干细胞疗法的无细胞疗法的替代疗法。

如今，众多企业正在开发外泌体治疗或诊断方法，针对纯天然和工程化的外泌体产品进行临床试验。一点也毫不奇怪，许多细胞企业也在向外泌体领域拓展。迄今为止，全球约有40多家外泌体治疗和诊断的公司。

干细胞外泌体临床应用流程图

在各种干细胞衍生的外泌体中，间充质干细胞衍生的外泌体在文献、专利和临床论文中最为火热。

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间充质干细胞和生物材料

当干细胞遇到生物材料，很多再生医学的难题都变成了奇迹。随着干细胞和材料科学研究的不断深入，科学家们也尝试着利用材料来模拟干细胞微环境，并不断地取得新的进展。

生物材料的主要作用是，为‍干细‍胞提供支持，也作为可溶性因子扩散媒介，确保干细胞的粘附、迁移、增殖、分化和长期生存。干细胞的主要作用，‍自然是提供种子细胞‍。

中科院遗传与发育所戴建武研究员团队用骨髓单个核细胞（含骨髓间充质干细胞）复合胶原支架修复子宫内膜，一名产妇在南京鼓楼医院成功产下健康男婴。戴建武研究员团队还开展了“神经再生胶原支架结合间充质干细胞”治疗脊髓损伤临床研究，也取得成功。生胶原支架能结合移植的干细胞使其最大限度地保留在损伤区域内，避免了细胞的扩散。这对于提高干细胞治疗效果是个很好的启示。

国内正在临床试验阶段中的“胎盘间充质干细胞凝胶”，同样也是“间充质干细胞+生物材料”组合。主要用来治疗糖尿病足溃疡。在前期公开的报道里，治疗3周后患者足部溃疡几乎完全愈合，可正常下地活动。随访6个月，患者足部溃疡未复发。

.间充质干细胞在再生医学领域的未来前景

间充质干细胞是一种具有各种功能和显著的治疗潜力的细胞群。通过再生医学，人类希望有一天能够修复和恢复严重的组织损伤，甚至更换整个器官。科学家们正在努力开发新型治疗方法，以期支持促进组织修复的过程。间充质干细胞是一个重要的突破口。

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