J Hepatol | 浙江大学徐平龙/梁廷波/华南农业大学黄耀伟发现靶向戊型肝炎病毒复制酶以对抗临床前模型中的感染
时间：2022-12-27 15:00:21 热度：37.1℃ 作者：网络
戊型肝炎病毒(HEV)是一种全球流行的病原体，每年在全球范围内导致2000万例感染，300万例临床疾病，6万人死亡，严重危及孕妇和免疫功能低下者。HEV相关的研究被大大推迟，目前还没有开发出HEV特异性的治疗方法。
2022年12月23日，浙江大学徐平龙、梁廷波及华南农业大学黄耀伟共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“Targeting proteostasis of the HEV replicase to combat infection in preclinical models”的研究论文，该研究表明靶向HEV复制酶的蛋白质内稳态可以对抗临床前模型中的感染。通过对含有HEV复制子的人肝细胞进行无偏倚化合物文库筛选，作者发现了17种靶向HEV- HSP90相互作用的抑制剂。HSP90抑制剂(iHSP90)显著抑制HEV复制，其效果超过常规抗病毒药物(IFNα和利巴韦林)。
在机制上，iHSP90处理从ORF1- HSP90复合物中释放的病毒复制酶ORF1蛋白，并触发ORF1进行快速泛素/蛋白酶体介导的降解，从而取消HEV复制。此外，在蒙古沙鼠HEV感染模型中的临床前试验显示，这种新型抗HEV策略是安全、有效的，并能够预防HEV诱导的肝损伤。这项研究共同阐明了宿主-HEV 相互作用的关键蛋白平衡途径，并为将对HEV生命周期的新认识转化为临床有前景的抗病毒药物铺平了道路。
乙型、丙型和戊型肝炎病毒(HBV、HCV和HEV)是引起急性和慢性肝脏感染和肝炎的严重公共卫生问题。幸运的是，有安全且高效的乙肝疫苗，而针对HCV感染的直接抗病毒疗法，包括索非布韦，可以从患者身上消除病毒。然而，除了仅在中国使用的基于基因1型HEV的预防性疫苗外，尚未开发出针对HEV的抗病毒治疗方法。因此，孕妇和免疫功能低下患者缺乏适当的治疗方案，因此迫切需要开发安全的HEV特异性疗法。
HEV是病毒性肝炎的一个重要原因，每年约有2000万人感染，导致约60000人死亡。HEV感染通常是自限性的，伴有持续不到一个月的厌食、恶心、呕吐、不适、腹痛和黄疸等显著症状。然而，进展为慢性病的情况经常被报道，免疫功能低下的患者，包括器官移植患者、HIV感染患者、接受化疗的患者和接受重度免疫抑制免疫治疗的风湿性疾病患者，有高达60%的转变。据估计，10%的慢性感染会在两年内导致肝硬化。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
缺乏细胞复制系统和免疫兼容的啮齿动物模型延长人HEV感染大大减缓了人们对HEV 发病机制的理解和抗病毒药物的开发速度。作者最近改进了一个持续性人基因3型HEV RNA复制子，该复制子稳定表达基因组和亚基因组RNA，并优化了蒙古沙鼠的人基因3型HEV感染模型。HEV方法学的这些进步使精确探测病毒-宿主相互作用成为可能，并对HEV特异性药物进行临床前研究。基于对人肝细胞HEV复制子(S10-3-EZ)的小分子文库筛选，作者发现多种热休克蛋白90 (iHSP90)抑制剂对HEV复制具有高效抑制作用。该结果与之前的一篇报道一致，即HSP90 是HEV复制的宿主因子，该因子首次在复制子中被发现，没有进一步在体内探索。鉴于iHSP90有望对抗HEV感染，应进一步研究其潜在的分子机制和在动物模型中的验证。
目前尚缺乏针对HEV感染孕妇以及免疫功能低下患者的适当治疗方案，因此迫切需要开发安全的HEV特异性疗法。这项研究发现了新的抗病毒药物(HSP90抑制剂)，通过靶向病毒复制酶降解显著降低HEV感染。此外，这些抗HEV药物在HEV啮齿动物模型中得到了验证，并在临床前实验中被发现对预防HEV诱导的肝损伤是安全有效的。该发现极大地促进了对HEV病理生物学的理解和抗病毒药物的开发速度。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.010
