饮食引起的肥胖和代谢性疾病已经成为全球人口面临的重要健康问题，此外肥胖也会引起诸多的并发症，包括2型糖尿病、卒中、癌症和抑郁症。肥胖率飙升背后是复杂的环境因素和社会问题，高热量食物的市场化以及商品广告的视觉冲击，不断激发人们对高热量食物的渴求。而高热量的食物会降低人们的决策行为，放弃对限制热量的饮食行为。

外侧眶额叶皮层（IOFC）与感觉皮层、运动皮层和边缘皮层相关脑区均有解剖学上的联系，通过整合多个区域的信息，影响食物的摄入行为。基于食物的目标导向行为依赖于IOFC，损伤IOFC脑区会造成动物失去对饱腹感的判定。然而目前并不清楚肥胖是否会通过影响IOFC而破坏正常的目标导向行为。

2022年12月15日，来自加拿大卡尔加里大学生理和药理学系的Stephanie L. Borgland在Nature neuroscience上发表题为“Disinhibition of the orbitofrontal cortex biases decision-making in obesity”的研究论文，发现饮食诱导的肥胖通过损伤IOFC的GABA能突触传递功能，来增加小鼠的食物目标导向行为。

1. 肥胖增加小鼠对于食物的目标导向行为

为了确定食物相关的目标导向价值在肥胖模型中是否改变，研究人员使用三种肥胖模型进行研究。在糖水目标导向价值的训练中，正常小鼠和肥胖小鼠对糖水的递送进行压杆训练，当连续压杆20次，系统会递送糖水奖励。随后在正式测试前让正常小鼠和肥胖小鼠饮用足够的糖水，产生饱腹感。发现出现饱腹感后，正常小鼠的寻求糖水奖励的动机明显降低，而肥胖小鼠在产生饱腹感以后，仍有较强的食物相关目标导向行为。

图1：肥胖增加小鼠的食物相关的目标导向行为

2.肥胖增加IOFC脑区锥体神经元的兴奋性

为了研究肥胖对IOFC脑区神经元兴奋性的影响，研究人员使用脑片膜片钳对神经元的电生理特性进行记录，发现肥胖小鼠IOFC脑区的兴奋性显着增加，动作电位的发放频率显着上升。并且锥体神经元的微小抑制性突触后电流的频率显着降低，说明兴奋中的增加是由于突触前GABA能神经元去抑制导致。

图2：肥胖增加IOFC脑区锥体神经元的兴奋性

3.恢复IOFC脑区的GABA的功能改善肥胖小鼠的目标导向行为

在正常小鼠的IOFC脑区的GABA能神经元中表达化学遗传学抑制蛋白（hM4Di），发现使用CNO抑制GABA能神经元的活性，饱腹感小鼠仍对食物的获取有较强的动机，说明抑制IOFC脑区的GABA能神经元介导小鼠的食物目标导向行为。

在IOFC脑区注射NNC-711（GAT-1转运蛋白抑制剂）来恢复神经元的GABA能突触传递功能，发现NNC-711阻断了突触间隙GABA的再摄取，进而降低了锥体神经的兴奋性。行为学研究发现肥胖小鼠IOFC脑区注射NNC-711，可降低饱腹感后对于食物的目标导向行为。

图3：恢复IOFC脑区的GABA功能改善肥胖小鼠目标导向行为

总结

本文发现肥胖造成IOFC脑区的GABA能突触传递功能损伤，导致锥体神经元兴奋性增加，促进饱腹感后对食物的渴求行为，而恢复IOFC脑区的GABA能突触传递功能则可改善肥胖相关的食物目标导向行为。

原始出处：

Seabrook， L.T.， Naef， L.， Baimel， C. et al. Disinhibition of the orbitofrontal cortex biases decision-making in obesity. Nat Neurosci (2022). https：//doi.org/10.1038/s41593-022-01210-6.