「肿瘤·对话」钱文斌教授：淋巴瘤诊疗领域发展迅速，免疫治疗面临挑战但有上升空间！
时间：2022-12-29 17:59:42 热度：37.1℃ 作者：网络
CAR-T治疗淋巴瘤近些年飞速发展，作为一种新兴技术，面临的问题也有很多。梅斯医学特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授围绕免疫治疗在淋巴瘤诊疗领域相关话题进行分享！
梅斯医学：近些年，细胞免疫治疗在血液肿瘤领域有很多研究进展。那么，现阶段CAR-T治疗淋巴瘤有哪些最新进展？面临的困境有哪些？
钱文斌 教授 ：CD19靶点的CAR-T细胞治疗淋巴瘤，目前已经有两个产品在中国获批上市，分别是复星凯特公司的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。国内临床上已经治疗数百例患者，我们浙大二院血液科也已经用了将近二十例。国内商业化CD19 CAR-T治疗复发难治大B细胞淋巴瘤疗效跟国际上类似。国际上的长期随访数据显示5年的生存率是42.6%，也就说有接近60%的患者在接受CAR-T治疗后发生疾病进展或者治疗无效。因此，如何进一步提高疗效，减少疾病的复发，是我们临床医生以及患者们都非常关注的问题，也是未来的研究方向。
双靶点的CAR-T治疗淋巴瘤是值得关注的重要进展。众所周知，大约有30%的患者CAR-T治疗后会发生耐药导致疾病复发，其中重要的一个原因是肿瘤抗原发生逃逸。举例来说，就是患者肿瘤细胞CD19抗原阴性或者表达减弱导致耐药。双靶点CAR-T治疗可能在克服抗原逃逸导致的耐药。新近，美国科学家报道CD19和CD20双靶点CAR-T治疗难治复发淋巴瘤完全缓解率是64%，高于第二代的CD19单靶点 CAR-T的疗效。单靶点的完全缓解率在32%-58%之间。我国301医院韩为东教授团队研究了CD19和CD20双靶点CAR-T治疗难治复发的B细胞肿瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤的亚组分析中，完全缓解率达到67%，而且长期随访的数据表现优异。还有一些研究如CD19与CD22双靶点的CAR-T治疗淋巴瘤，也受到关注。联合治疗也是提高疗效，减少疾病的复发一个重要的研究方向。国际上有研究报道，CD20单抗联合CD19 CAR-T取得比较好的效果；国内也有很多医学中心探讨联合BTK抑制剂、来那度胺、PD-1抗体等包括武汉同济医院黄亮教授团队进行的自体造血干细胞移植联合CD19 CAR-T治疗原发或继发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤，取得了非常好的效果。我们团队主要做了两个联合方案研究：一个是表观遗传学的药物吉西他滨，能够通过去甲基化提高T细胞的功能，减少T细胞的耗竭；另外一个是PD-1单抗联合CD19 CAR-T治疗，能够减少患者疾病的复发，DOR时间延长，也就是说疗效持久性会更好一点。
与CAR-T临床疗效有关的因素有：P53突变、大肿块、ECOG评分2分以上、LDH水平高。这些患者CAR-T治疗后仍然预后较差。为了克服上述影响因素，很多临床专家在CAR-T治疗前使用抗肿瘤药物等手段减少肿瘤负荷。但是目前哪种减瘤方案效果更好尚不清楚。我们相信，未来会有越来越多新的方法应用到淋巴瘤的治疗当中，提高CAR-T的完全缓解率，减少疾病的复发，使更多的患者受益。
梅斯医学：BTK抑制剂是近年来淋巴瘤治疗领域的又一里程碑式药物，极大的改善了淋巴瘤患者的生存和结局。可以请您简单谈一下BTK抑制剂在临床上的应用有哪些吗？
钱文斌 教授 ：BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤是淋巴瘤靶向治疗以及精准医学的一个重要进展。BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM)均获批。除了惰性淋巴瘤以外，我们还在临床上研究了BTK抑制剂在大B细胞淋巴瘤一些亚型，如MCD型，结外淋巴瘤包括原发中枢淋巴瘤、睾丸淋巴瘤等中的治疗价值。我们应用BTK抑制剂联合R-ICE方案，也就是泽布替尼联合利妥昔单抗和ICE方案治疗大B细胞淋巴瘤，ORR达到60%左右，完全缓解率为30%。但是，BTK抑制剂对哪些大B细胞淋巴瘤患者适用需要精准医学的指导以及临床试验的结果验证。
梅斯医学：疫情之下，哪些检查是淋巴瘤患者必须要做的呢？患者应该如何进行治疗及自我管理？您有哪些方面的建议呢？
钱文斌 教授 ：我们现在是一个特殊的时代，新冠疫情特别是对患者有一定的影响。淋巴瘤患者是需要全程管理的，CSCO淋巴瘤联盟全国的专家都提出来对淋巴瘤患者要进行全程管理。有些患者由于疫情不能及时到医院就诊，但是BTK抑制剂治疗惰性淋巴瘤可能会出现出血、房颤等不良反应，这就更加需要全程管理。我们现在主要是通过网络、微信、电话等方式对淋巴瘤患者进行管理。之前遇到一个患者用药后发生感染的不良事件，在家没有得到及时的诊断治疗导致感染加重甚至发生了感染性休克，可见全程管理的重要性。再者就是需要对淋巴瘤患者进行知识普及，例如药物的治疗，尤其是我们创新的靶向药物可能发生的不良反应。我们医护团队要给患者进行知识的构建，让患者了解在饮食休息、症状反馈等方面能够进行更好的沟通。
梅斯医学：可以请你简单谈一下淋巴瘤领域治疗方面有哪些进展吗？目前面临的挑战有哪些？未来的上升空间在哪里？
钱文斌 教授：淋巴瘤治疗进展最重要的就是细胞免疫治疗，刚才我们已经了解了CAR-T治疗。此外，近年来涌现了双特异性抗体，包括CD19/CD3、CD20/CD3的双特异性抗体，通过激活T淋巴细胞起到免疫治疗的作用，在B细胞淋巴肿瘤治疗中取得非常好的效果。相比CAR-T，双抗体的可及性以及安全性均有优势。免疫治疗方面还有ADC，就是抗体偶联物的药物，比如CD30在治疗CD30阳性的血液肿瘤当中也取得非常好的效果，临床上得以应用广泛。在细胞治疗领域，我们现在开展了CAR-NK的临床研究，初步结果跟国际上的研究疗效相似，大B细胞淋巴瘤患者治疗后的完全缓解率达到50%左右。另外，靶向药如表观遗传学药物、免疫调节剂等都在淋巴瘤中发挥了非常重要的作用。这些疗法各有各的优势，对不同的患者我们如何选择方案？如何进行联合？对于不同方案的安全性如何考虑，在细胞治疗和免疫治疗过程中如何做好全程管理，提高安全性和疗效，提高患者的生活质量，这是我们未来的挑战以及上升空间。
