表1. FDA批准的6款CAR-T细胞疗法

表2. 国内批准的2款CAR-T细胞疗法

关于CAR-T疗法的靶点，CD19、BCMA 仍然是最流行的抗原靶点，其他研究比较多包括CD19、CD22、CD123、BCMA等，那么在血液系统肿瘤中，目前CAR的热门靶点都有哪些？

CD19

以CD19为靶点的CAR-T细胞是B系血液恶性肿瘤领域一种革命性的免疫治疗方法。CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中取得了快速和持久的疗效，而且慢性淋巴细胞白血病的治疗中也取得一定成果。

CD20

随着单靶点CAR-T面临的问题各种显现，双靶点CAR-T应运而生，是解决CAR-T治疗无应答和复发/耐药的一大策略。

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织，是治疗B-NHL/CLL的有效靶点。

MB-106是一种全人源、第三代、CD20靶向CAR-T细胞疗法，含有4-1BB和CD28共刺激结构域，其改良的IgG1间隔区消除了FcR结合。用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。C-CAR039是一种新型的第二代双特异性CAR-T，主要靶向CD19和CD20抗原，具有优化双特异性抗原结合域的作用，总缓解率达88%。

CD22

CD22在B细胞恶性肿瘤中广泛高表达，包括慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等。目前靶向CD22的CAR-T疗法在ALL治疗中取得一定成果，但在治疗其他B细胞肿瘤中需要更多证据，而且可以考虑联合其他靶点，以克服免疫逃逸等问题。

对于T细胞恶性肿瘤，临床上缺乏T细胞肿瘤特异性CAR-T靶抗原。

CD3

CD3是T细胞恶性肿瘤免疫治疗的有利靶点，但使用CD3作为T细胞恶性肿瘤的CAR-T治疗靶点，由于自相残杀，可能导致不良反应。

CD7

CD7是来自Ig超家族的跨膜糖蛋白，是T细胞表面的高特异性靶点，在95%T淋巴细胞白血病（T-ALL）病例以及T和NK细胞谱系中表达，与大多数T细胞血液肿瘤相关，是潜在的CAR-T治疗靶点。但是传统制备工艺的CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞，也会“误杀”同样表达CD7的CAR-T细胞，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。

在B细胞恶性肿瘤中，CAR-T细胞取得较好的疗效，但CAR-T对AML的治疗价值仍未确定。

CD123

CD123,在各种血液系统恶性肿瘤中广泛高表达，包括急性髓细胞白血病(AML)、B细胞急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、原发性浆细胞样树突状肿瘤(BPDCN)等。在白血病干细胞和分化程度更高的白血病细胞中都有表达，这使得CD123成为有吸引力的CAR-T治疗靶点。众多研究已经肯定了抗CD123-CAR-T细胞在AML患者中的治疗效果，但仍提出了血液学毒性的问题。

CD33

CD33是Siglecs家族的67 kDa 糖基化跨膜蛋白，在几乎90%的AML病例中表达于白血病细胞亚群，包括白血病干细胞，以及一些正常的髓系祖细胞。CAR-T细胞治疗不良反应（包括CRS、ICANS）是临床前实验和CD33靶向治疗临床试验中不可回避的问题，也是目前临床应用需要克服的难题。

CLL-1

白血病干细胞（leukemic stem cell,LSC）被认为是AML治疗失败和复发的主要原因。CLL-1是Ⅱ型跨膜糖蛋白，在造血干细胞上表达，也在急性髓细胞性白血病、急性淋巴表白血病、毛细胞白血病等肿瘤细胞上过表达，促进肿瘤细胞的过度增殖，是治疗AML的有效靶标。

有研究报道3例儿童AML患者接受抗CLL-1-CAR-T细胞治疗后，均达到了完全缓解。来自西部战区总医院刘芳团队开发的CLL1-CD33双靶点CAR-T疗法，在治疗AML时显示出积极的疗效。

FLT3

Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3）是AML中最常见的基因突变之一，约占AML病例的30%。研究显示，抗FLT3-CAR-T细胞在体外有很强的FLT3+AML细胞杀伤能力，能延长AML小鼠的生存期且不会损伤健康的造血干细胞。

CD38在大多数AML细胞上表达，但在健康的人类造血干细胞上不表达，也是治疗AML的潜在靶点。另外，其他有效的CAR-T治疗潜在靶点如跨膜糖蛋白CD7、白细胞免疫球蛋白样受体B4(LILRB4）、双岩藻糖基化的碳水化合物抗原LewisY(LeY）和CD70等均值得期待！

BCMA特异性表达于B细胞谱系，主要是成熟B细胞到浆细胞分化的终末阶段，并广泛表达于骨髓瘤细胞，是多发性骨髓瘤理想的治疗靶标。截至目前，已有两款以BCMA为靶点的CAR-T ide-cel和cilta-cel先后获得FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。

其他还包括CD19、信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7,又名CS1)、κ轻链、CD38、CD138、NKG2D、CD56、CD44v6和G蛋白偶联受体家族C组5成员D(GPRC5D）等。具体如下表。

参考文献：

1.朱晶晶,林伟,王建勋.CAR-T细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤治疗中的研究现状[J].实用癌症杂志,2022,37(12):2086-2088.

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3.王莹,徐开林.CAR-T治疗多发性骨髓瘤的进展[J].临床内科杂志,2022,39(09):589-593.

4.刘晓珍,王玉霞,佟红艳.CAR-T疗法治疗急性髓系白血病的相关靶点研究进展[J].中国实用内科杂志,2022,42(10):864-870.