J Hepatol：天津医科大学陈宇鹏/张丽荣等团队合作揭示了多囊肝病肝囊生成过程中的性别特异性染色质状态动力学
时间：2023-01-22 15:01:17 热度：37.1℃ 作者：网络
多囊性肝病(PLD)的胆囊发生过程中，胆管细胞由静止向增生过渡，其严重程度表现出显著的性别差异。表观遗传调控在细胞状态转变中起着重要作用。
2023年1月18日，天津医科大学陈宇鹏、张丽荣及徐州医科大学郭栋共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Multi-omics profiling of cholangiocytes reveals sex-specific chromatin state dynamics during hepatic cystogenesis in polycystic liver disease”的研究论文，该研究通过胆管细胞的多组学分析揭示了多囊肝病肝囊生成过程中的性别特异性染色质状态动力学。通过染色质动力学的全基因组谱分析，作者揭示了在膀胱发生过程中，男性和女性PLD胆管细胞的整体染色质可及性显著增加。作者发现了包囊相关基因的顺式调控DNA元件从H3K9me3到H3K9ac的转换，并表明抑制H3K9ac乙酰转移酶或H3K9me3去甲基化酶可以减缓雄性PLD小鼠的包囊生长，但雌性PLD小鼠没有。
相比之下，该研究发现H3K27ac在雌性PLD小鼠中特异性增加，并且与H3K27ac获得区相关的基因在囊肿相关途径中富集。在一项整合的表观基因组和转录组学预证明分析中，作者在雌性PLD小鼠中发现了一个雌激素受体α为中心的转录因子网络与H3K27ac调控的促膀胱基因表达程序相关。作者的发现强调了潜藏在胆管细胞状态转变背后的多层性别特异性表观遗传动力学，并确定了男性PLD患者潜在的表观遗传治疗策略。
多囊性肝病(PLD)是一种遗传性疾病，其特征是存在来自胆管细胞的大量充满液体的肝囊肿。常染色体显性多囊肝病(ADPLD)患者可单独发生PLD ，常染色体显性多囊肾病(ADPKD)或常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)患者可合并多囊肾。ADPLD源于多种基因的突变，包括PRKCSH、SEC63、ALG8、SEC61B、GANAB、LRP5和PKHD1。然而，超过60%的ADPLD患者的致病种系突变仍不清楚。PKD1、PKD2、GANAB、LRP5、DNAJB11或ALG9的突变可引发ADPKD患者肝脏和肾脏的囊肿发生，而PKHD1和DZIP1L的突变可导致ARPKD患者的囊肿发生。PKD1突变是ADPKD的主要原因，PLD相关基因的突变可导致PKD1蛋白产物多囊蛋白-1 (PC1)功能障碍。因此，PC1被认为是肝脏膀胱发生的关键角色。目前PLD患者的治疗方法疗效有限、复发率高和并发症多。因此，迫切需要寻找安全有效的治疗方法来满足PLD治疗的医疗需求。
正常的胆管细胞处于静止状态，而囊内胆管细胞表现出高增殖和分泌液体的特征。这一现象表明，在肝脏发生膀胱过程中，胆管细胞经历了细胞状态的转变。然而，潜在的分子机制在很大程度上仍然未知。多种表观遗传特征，包括染色质可及性、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA，都与调控决定细胞状态的基因表达程序有关。此外，这些表观遗传特征并不是相互独立的；相反，他们倾向于相互影响。针对表观遗传调控中的这种干扰，在治疗疾病方面显示出巨大的前景。因此，研究囊性胆管细胞状态转变的表观遗传学基础不仅可能为PLD病理提供新的见解，而且还有助于开发新的PLD治疗策略。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
接受肝脏移植的PLD患者中80%以上为女性，女性PLD患者在诊断时通常比男性患者年轻。女性荷尔蒙，尤其是雌激素，在PLD中起着重要作用。PLD患者绝经后肝脏体积减少，而绝经后补充激素与肝脏生长增加相关。囊性胆管细胞中雌激素受体的表达增加，雌激素治疗促进体外囊性胆管细胞生长。然而，这种性别差异的潜在分子基础以及雌激素及其受体在PLD中的作用机制在很大程度上尚不清楚。
在本研究中，作者阐明了在肝脏囊肿发生过程中胆管细胞状态转变的性别特异性表观遗传机制，并确定了表观遗传药物可以有效减缓雄性PLD小鼠的囊肿生长。这些发现强调了性别差异在PLD发病机制中的重要性，并可能指导研究人员和医生开发针对性别的个性化PLD治疗方法。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.033
