肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种严重的、进行性的肺血管疾病，患者的肺动脉压力升高，导致肺循环血管阻力增加，从而使右心室逐渐受到压力负荷，并最终发生右心衰竭。PAH的治疗中，治疗效果可能因风险水平的不同而存在异质性。在许多慢性疾病中，疾病严重程度较高的患者通常会从有效的干预措施中获得更大的益处。来自 PAH 登记数据的几种风险预测算法可识别一年死亡率为低、中和高风险的患者，并已越来越多地用于临床护理。使用已建立的风险预测规则按基线疾病严重程度对患者进行分层可以检测临床上重要的 治疗效果的异质性 (HTE)和治疗协变量相互作用。这可能有助于通过确定治疗反应最大的患者和通过个性化治疗计划对患者进行临床护理来指导未来的试验。然而，目前尚不清楚使用这些预测规则预测的风险是否会改变 PAH 的治疗效果。

本研究是一项回顾性研究，旨在评估在肺动脉高压（PAH）患者中，根据基线危险因素的不同，对靶向治疗的治疗效果是否存在异质性。研究中，研究团队使用提交给美国食品和药物管理局的 18 项 PAH 治疗随机临床试验的个体参与者数据进行了荟萃分析，以确定随机分组时预测的一年死亡率风险是否改变了对三种结果的治疗效果：六分钟步行距离 (6MWD) 的变化、12 周时的临床恶化以及至临床恶化的时间，并进一步进行子组分析，比较不同危险因素组之间的治疗效果差异。

图1：患者纳入流程图

在来自 PAH III 期研究的 6,633 名参与者中，有 14 名未接受干预，研究样本中剩下 6,619 名（图 I）。可用于计算 REVEAL 2.0、REVEAL Lite 2、REVEAL Lite 2、6,561 (99.1%)、6,613 (99.9%)、6,619 (100%)、2,789 (42.1%)、3,475 (52.5%) 基线风险评分的可用数据 COMPERA、COMPERA 2.0 和 FPHR 分别得分。研究选择主要展示 REVEAL 2.0 的结果，因为它对该患者队列中的风险阶层有很强的区分能力。

在基线时计算出 REVEAL 2.0 评分的 6,561 名患者中，2,855 名 (44%) 被指定为低风险，2,323 名 (35%) 为中等风险，1,383 名 (21%) 为高风险，研究发现基线风险较高的个体临床恶化的可能性较高，但 6MWD 的变化没有差异。研究检测到 REVEAL 2.0 风险和治疗分配对 6MWD 变化的显著相互作用。

12周时临床恶化（CW）

共有 1,257 人至少发生过一次 CW 事件。在这些事件中，523 起 (41.6%) 发生在 12 周或之前。在 12 周的 CW 事件中，175 (33.5%) 发生在三项事件驱动试验（AMBITION、GRIPHON、SERAPHIN）中。在所有试验中，当针对基线 REVEAL 2.0 评分进行调整时，与接受安慰剂的参与者相比，分配至积极治疗的参与者在 12 周时发生 CW 的几率较低。连续量表 REVEAL 2.0 得分每增加三分，在 12 周时 CW 的几率增加超过 3 倍。较高风险类别（中等与低或高与中等）与 12 周时 CW 的几率大于两倍相关。

基线 REVEAL 2.0 风险未改变积极治疗对 12 周时 CW 几率的影响。对于基线 REVEAL 2.0 风险和 12 周时的 CW 或基线 REVEAL 2.0 风险与治疗相互作用的关联。没有通过大多数风险预测算法对临床恶化的治疗相互作用检测到显著风险。

研究发现 PAH 一年死亡率的预测风险改变了通过 6MWD 测量的治疗效果，但没有临床恶化。研究结果强调了通过预测风险确定治疗异质性来源的重要性，以便为最有可能产生最大治疗反应的患者量身定制研究。

研究确实通过基线风险评分和 Δ6MWD 治疗分配的风险相互作用检测到显著治疗，但这一发现的临床意义尚不清楚。相互作用对 6MWD 的影响小于最小临床重要差异 (MCID)。6MWD 的平均组差异的 MCID 是使用锚定到医疗结果简表物理组件评分得出和验证的 24 米。由于 Δ6MWD 对于风险较高的患者的额外改善相对较小，因此临床意义仍不清楚。

这是第一项利用跨 18 个随机对照试验的大型个人参与者数据 (IPD)荟萃分析，通过 PAH 死亡预测风险探索治疗效果异质性的研究。研究发现基线风险预测了 PAH 中我们的个体参与者数据 RCT 人群中的 CW。就 CW 事件而言，这些 RCT 的所有风险级别的参与者都赋予积极治疗类似的相对益处。具有较高基线风险的个体获得了更大的 Δ6MWD 安慰剂调整治疗效果。这项研究表明，预测风险对 PAH 的结果有不同的治疗反应。应根据研究的临床结果考虑治疗异质性。

Pan HM, McClelland RL, Moutchia J, Appleby DH, Fritz JS, Holmes JH, Minhas J, Palevsky HI, Urbanowicz RJ, Kawut SM, Al-Naamani N. Heterogeneity of treatment effects by risk in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2023 May 11:2300190. doi: 10.1183/13993003.00190-2023. Epub ahead of print. PMID: 37169384.