近日，浙江大学张红河、徐恩萍共同通讯在Cell Reports上发表题为“AMER1 deficiency promotes the distant metastasis of colorectal cancer by inhibiting SLC7A11- and FTL-mediated ferroptosis”的研究论文，阐明了AMER1介导铁死亡和癌症转移之间的串扰机制，为治疗AMER1突变的转移性结直肠癌患者提供了策略。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01121-X#%20

作为一种调节性细胞死亡，铁死亡是由脂质过氧化物的积累引发的，与铁稳态、脂质代谢、氨基酸代谢密切相关。铁死亡最重要的固有生理功能之一是肿瘤抑制。铁死亡显著增强某些肿瘤抑制基因的肿瘤抑制作用。例如，肿瘤蛋白p53（TP53）通过显著抑制氨基酸转运蛋白溶质载体家族膜11（SLC7A11）的转录来促进铁死亡，从而进一步增强TP53的肿瘤抑制作用。此外，BRCA1相关蛋白1（BAP1）以与TP53相同的方式触发铁死亡；因此，抗肿瘤活性甚至比非铁死亡相关的肿瘤抑制因子更明显。

肿瘤转移可通过直接侵袭和播散在局部淋巴结或远处器官发展。通过谱系追踪，已经表明淋巴转移比远处转移更容易发生，可能是因为淋巴液中高水平的油酸使肿瘤细胞，尤其是黑色素瘤细胞，对脂质过氧化和铁死亡具有更强的抵抗力，从而促进它们在血液中的存活。结直肠癌（CRC）是最致命的恶性肿瘤之一，在大多数情况下，转移仍然是患者死亡的主要原因。虽然一些药物，例如和厚朴酚（honokiol）和D13，是靶向铁死亡的关键因素，可以有效抑制结直肠癌的发展，但铁死亡是否参与CRC转移仍不清楚。目前，尚无有效的标志物可用于评估潜在的铁死亡诱导治疗。

为了进一步验证AMER1在调节体内铁死亡中的作用，我们首先研究了人类癌细胞中的AMER1失活是否可以减弱咪唑酮erastin（IKE）诱导的肿瘤生长抑制，IKE是erastin的代谢稳定类似物。如图2A所示，IKE显著抑制了模拟组中异种移植肿瘤的生长，而AMER1缺失在很大程度上消除了抑制作用（图2A）。由于铁死亡的特征是脂质过氧化，我们进一步进行了4-羟基-2-壬烯（4-HNE）免疫组织化学分析以测量脂质过氧化水平，发现IKE显著增加模拟组皮下肿瘤中的4-HNE水平，但在AMER1 KO组中没有（图2B）。值得注意的是，AMER1 KO组的皮下异种移植肿瘤体积略小，颜色较暗。然而，H&E染色显示，AMER KO组中的肿瘤细胞排列更紧凑，分化较差，并且表现得比模拟组的肿瘤细胞更具侵入性，这表明AMER1是一种肿瘤抑制因子，与以前的研究一致。

AMER1促进体内CRC细胞中的铁死亡

总之，我们不仅阐明了AMER1通过调节泛素化介导的SLC7A11和FTL降解来促进铁死亡的调节机制，而且还提出了铁死亡与癌症转移之间的串扰机制，其中AMER1缺乏诱导对铁死亡的抵抗并促进肿瘤细胞血源性转移，而野生型AMER1的肿瘤细胞更喜欢淋巴转移，因为它们对血液中的铁死亡敏感。因此，对于野生型或突变型AMER1的结直肠癌患者，需要采取不同的干预策略。此外，我们的研究结果还提供了通过诱导铁死亡再敏来治疗AMER1突变转移性CRC患者的机会。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01121-X#%20