肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元丧失，最终导致呼吸衰竭。虽然ALS的发病高峰期（AAO）女性为45-49岁，男性为55-59岁，但任何年龄的人都可能受到影响。ALS的AAO是一个关键表型特征，与运动和认知表型的变化、疾病进展、预后和生存有关。识别影响ALS AAO的风险因素可以帮助更好地了解疾病病因，并为患者和临床医生提供临床指导。然而，ALSAAO异质性背后的机制很复杂，仍然鲜为人知。

流行病学研究表明，性别、家族史和体育活动等几个临床因素可能会影响ALS的AAO。然而，这些因素只解释了ALSAAO差异的一小部分。近年来，随着对肌萎缩侧索硬化症的基因研究蓬勃发展，越来越多的证据表明遗传背景在ALS的AAO中起着至关重要的作用。例如，89个家族性肌萎缩侧索硬化症家庭和410名散发性肌萎缩侧索硬化症患者的整个外显子组测序分析表明，SOD1等肌萎缩侧索硬化症诱发性基因中的多种罕见变异可能导致早期AAO。

与此同时，之前在欧洲人群中进行的全基因组关联研究（GWAS）确定了几个基因组区域与ALS的AAO之间的暗示性关联。识别ALSAAO的遗传修饰剂可以帮助提供对疾病机制的更多见解，并找出可能推迟疾病发病的治疗方案。然而，大多数遗传研究主要集中在肌萎缩侧索硬化症的风险上，而影响肌萎缩侧索硬化症AAO的遗传风险因素大多未知，特别是在亚洲人口中。

2023年10月23日发表在Molecular Neurodegeneration的文章，在大型ALS队列中进行了GWAS，以探索ALS AAO的遗传修饰剂。研究人员发现了一种新型位点rs10128627（FRMD8），该位点与早期的ALSAAO显著相关。

为了确定影响ALSAAO的遗传决定因素，研究人员使用Cox比例危害模型对中国人群中的2841名ALS患者进行了全基因组关联分析（N发现=2272，Nreplication=569）。研究人员使用公共cis-eQTL数据集和孟德尔随机分析进一步进行了共定位分析，以确定ALS AAO的风险因素。最后，进行了包括双荧光酶记者分析和RT-qPCR在内的功能实验，以探索目标变体的调节效应。

铅SNP rs10128627的功能分析

研究结果显示，ALS的AAO的总遗传性约为0.24。一个新型位点rs10128627（FRMD8）与早期的AAO显著相关约3.15年（P=1.54E-08，beta= 0.31，SE=0.05）。这个位点是多个脑组织和血液中NEAT1的顺式eQTL。归化分析检测到ALS的AAO和NEAT1表达之间的相关信号。此外，功能探索支持变异rs10128627与细胞模型和ALS患者NEAT1的上调表达有关。因果推断表明，较高的总胆固醇、低密度脂蛋白和嗜酸性粒细胞名义上与ALS的早期AAO有关，而单核细胞可能会延迟AAO。

综上所述，在一个大型中国ALS队列中对ALS的AAO进行了GWAS，并发现了一个新的位点，通过调节NEAT1的表达可能导致早期的AAO。本文发现补充了目前关于ALSAAO遗传结构的知识，并为进一步研究ALS的发病机制和延迟疾病发作的潜在治疗方案提供了新的目标。

 

原文出处

Li, C., Wei, Q., Hou, Y. et al. Genome-wide analyses identify NEAT1 as genetic modifier of age at onset of amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurodegeneration 18, 77 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00669-6.