近年来，靶向嵌合抗原受体（Chimeric AntigenReceptor，CAR）修饰的T细胞治疗血液系统恶性肿瘤是临床研究的热点，并且已经成为治疗恶性血液肿瘤的一种新的免疫治疗方法。2014年，CD19靶向的CAR-T细胞免疫治疗被引入治疗复发/难治性急性B淋巴细胞性白血病（R/R B-ALL）。

目前市面上的CD19靶向的CAR-T细胞免疫治疗对晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）有可观的临床结果。然而，仍有相当一部分患者在未能达到完全缓解或治疗后最终复发。因此，进行降低CD19靶向的CAR-T细胞免疫治疗失败并提高临床疗效的新型抗体研究临床意义重大。

近日，Mol Cancer杂志发表了题为“Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study.”的文章，公布了新型CD19靶向的CAR-T细胞免疫治疗AT101治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的首次人体临床试验结果，客观缓解率高达91.7%！

图源| molecular-cancer.biomedcentral

研究者为了解决治疗后复发的问题，开发了一种新的人源化抗体（h1218），在保证临床前活性下应用到复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者身上进行多中心I期临床试验，产品代号为AT101。

该研究入组了12例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（其中7例弥漫大B细胞淋巴瘤、3例滤泡性淋巴瘤、1例套细胞淋巴瘤、1例边缘区淋巴瘤），中位年龄为62.5（39-84）岁，这些患者至少一种标准疗法复发或难治，ECOG表现状态为0-1（其中3例ECOG评分为0，9例评分为1）。在淋巴细胞清除后，接受了三次递增剂量（DL-1：0.2×106细胞/kg，DL-2：1.0×106细胞/kg，DL-3：5.0×106细胞/kg）的AT101。

注：ECOG评分，用于评价患者的一般健康状态和对治疗的耐受能力

患者基线特征

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结果显示，在对治疗有反应的11例患者中，客观缓解率（ORR）为91.7%（95% CI，56.2–97.0）。10例患者观察到完全缓解（CR）。

治疗第1个月时，ORR为83.3%（95%CI，51.6-97.9），8例患者观察到CR（66.7%）。在治疗第3个月时，11例仍存活的患者中，8例有反应的患者均达到CR（72.7%）（95%CI，43.6-92.1）。

值得注意的是，仅考虑接受更高剂量AT101（DL-2和 DL-3）的患者（n=6），CR为100%。

图源| molecular-cancer.biomedcentral

例如，患者10在AT101输注前和AT101输注后1个月的PET/CT扫描显示CR。

AT101治疗前后PET/CT对比（左图治疗前，右图治疗后）

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中位随访时间为9.3个月（1.5-16.5个月），无进展生存期（PFS）达75.0%，总生存率（OS）为82.5%。

基于此次的结果，后期II期临床研究则选择DL-3作为后续的临床研究剂量。

使用CAR-T治疗后患者的生存期

图源| molecular-cancer.biomedcentral

另外，在安全性方面：58.3%的患者至少发生过1≥3级不良事件。33.3%的患者（n=4）中发生细胞因子释放综合征（CRS），1例患者较严重（3级）。DL-1组没有患者发生CRS，但DL-2/3组有3例患者发生1级CRS，另外，DL-3组有1例患者发生3级CRS。免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在25%（n=3）的患者中，1名患者在DL-1时严重（4级）。

结语

基于临床前结果进行的I期剂量递增试验显示：在12例接受治疗的患者中，AT101显示出良好的安全性，3级CRS为8.3%（n=1），4级ICANS为8.3%（n=1）。在整个队列中，总缓解率为91.7%，完全缓解率为75.0%，较大剂量的DL-2和DL-3组则提高到100%。总之，在本次临床试验中，AT101的早期反应惊艳！

参考文献：

Yunlin Zhang , Ruchi P Patel, Ki Hyun Kim, et al. Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study. Mol Cancer. 2023 Dec 9;22(1):200. doi: 10.1186/s12943-023-01886-9. PMID: 38066564

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