外周动脉疾病(PAD)是糖尿病的严重慢性并发症，其特征是供应下肢的动脉狭窄和闭塞。鉴于糖尿病患者发生PAD的风险是一般人群的4倍，高血糖与血管并发症之间可能存在密切关系。最近的研究表明，肠促胰素如GLP-1(胰高血糖素样肽-1)具有调节血管生成方面的作用。

GLP-1是一种天然存在的激素，通过刺激胰岛素分泌在调节葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。GLP-1(32-36)是GLP-1蛋白水解的主要终产物，已被发现可以减轻肥胖小鼠的体重，增加能量消耗，并减少β细胞凋亡。然而，GLP-1(32-36)是否对糖尿病血管内皮损伤有有益作用尚不清楚。

2024年3月21日，浙江大学医学院附属第二医院郑超主任团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)杂志在线发表题为“Novel Angiogenesis Role of GLP-1(32–36) to Rescue Diabetic Ischemic Lower Limbs via GLP-1R–Dependent Glycolysis in Mice”的研究论文，发现并揭示了GLP-1(32-36)通过GLP-1R调节PFKFB3 (6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6双磷酸酶3)介导的糖酵解水平，以改善高糖暴露的内皮祖细胞(EPCs)和T1DM小鼠模型的血管生成，而这一作用并不依赖于胰岛素释放。

本研究首先证明了GLP-1(32-36)在体外INS-1细胞和小鼠体内均不促进胰岛素释放。

在1型糖尿病小鼠中，GLP-1(32-36)处理可以明显增强缺血组织的血流灌注，并促进EPCs向外周血迁移。

在小鼠骨髓原代EPCs中，GLP-1(32-36)改善了线粒体动力学，并挽救了由PFKFB3介导的糖酵解。在同样给予GLP-1(32-36)处理的条件下，敲除GLP-1R基因的T1DM小鼠表现出受损的血管生成能力，而在回补GLP-1R表达后血管新生能力恢复，提示GLP-1(32-36)的作用依赖于GLP-1R。

沉默GLP-1R基因抑制了GLP-1(32-36)对eNOS/cGMP/PKG途径的激活，并进一步抑制了细胞的成管、迁移及NO合成。同时，沉默GLP-1R抑制了GLP-1(32-36)介导的糖酵解，阻断了细胞的ATP、乳酸生成，降低了细胞的葡萄糖摄取。

综上，本研究为GLP-1(32-36)对PAD促血管新生机制提供了新的见解，并强调了其对非糖尿病患者的潜在治疗价值。

浙江大学医学院附属第二医院内分泌科张亦凯、浙江大学医学院在读博士生王声遥为论文共同第一作者。浙江大学附属第二医院郑超主任为通讯作者。

文章链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38511325