引言

在多细胞生物的发育过程中，染色质状态的调控对基因表达和细胞功能具有重要影响。组蛋白乙酰化（histone acetylation）作为一种关键的表观遗传修饰，通过减弱染色质的紧密压缩并促进转录辅激活因子（transcriptional coactivators）的结合，从而调控基因表达。尽管乙酰化水平受到赖氨酸乙酰转移酶（lysine acetyltransferase）和去乙酰化酶（deacetylase）活性的调控，细胞的代谢状态也对其具有显著影响。例如，糖酵解（glycolysis）速率会影响细胞内乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的水平，从而进一步调控组蛋白乙酰化。

6月5日发表于Nature的研究“Nuclear position and local acetyl-CoA production regulate chromatin state”聚焦于果蝇（Drosophila）翅膀原基盘（wing imaginal disc）中的组蛋白乙酰化模式。翅膀原基盘是一种上皮双层结构，包含一个薄的鳞状围膜和一个较厚的盘本体，后者发育成成年翅膀。研究发现，盘本体中H3K18ac（组蛋白H3第18位赖氨酸的乙酰化）和H4K8ac（组蛋白H4第8位赖氨酸的乙酰化）在盘边缘显著增加，而其他位置则保持相对均匀。

该乙酰化模式受细胞核位置的调控，即细胞核从顶端向基底不断移动，当靠近组织表面时，H3K18ac水平较高。这些表面细胞核中乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthase）水平增加，提供了组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A。研究表明，脂肪酸β-氧化（fatty acid β-oxidation）是盘边缘组蛋白乙酰化的碳源，抑制脂肪酸β-氧化会导致盘发育相关基因附近H3K18ac水平下降。

此外，该研究还揭示了细胞核定位在组织发育中的重要作用，特别是与细胞骨架的相互作用在细胞有丝分裂过程中促使细胞核从基底移动到顶端区域，从而允许细胞圆形化以便分裂。通过果蝇翅膀盘的研究，研究人员发现细胞核在上皮组织中的定位决定了其表观遗传状态，进而影响基因表达和细胞命运。这一发现不仅有助于理解组蛋白乙酰化在组织发育中的作用，也为表观遗传调控机制的研究提供了新的视角。

在生物体的发育过程中，基因表达的调控对于细胞功能和命运的决定至关重要。表观遗传修饰，特别是组蛋白乙酰化（histone acetylation），是调控基因表达的重要机制之一。组蛋白乙酰化通过减弱染色质的紧密结构并促进转录辅激活因子（transcriptional coactivators）的结合，从而影响基因表达。细胞代谢状态同样对组蛋白乙酰化具有显著影响，例如，糖酵解（glycolysis）速率会影响细胞内乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的水平，进而调控组蛋白乙酰化。然而，细胞核在细胞内的位置如何影响组蛋白乙酰化，以及这种定位与细胞代谢之间的关系，尚不明确。

该研究聚焦于果蝇（Drosophila）翅膀原基盘（wing imaginal disc）中的组蛋白乙酰化模式。翅膀原基盘是一种上皮双层结构，包含一个薄的鳞状围膜和一个较厚的盘本体，后者发育成成年翅膀。研究表明，盘本体中H3K18ac（组蛋白H3第18位赖氨酸的乙酰化）和H4K8ac（组蛋白H4第8位赖氨酸的乙酰化）在盘边缘显著增加，而其他位置则保持相对均匀。

为了研究组蛋白乙酰化与细胞代谢和细胞核定位的关系，研究人员首先选取了果蝇翅膀原基盘这一模型。通过免疫荧光染色技术，检测了盘本体中不同位置组蛋白乙酰化的水平。此外，通过遗传操作，对影响乙酰辅酶A合成和细胞核定位的关键基因进行了敲除或过表达，以观察其对组蛋白乙酰化的影响。

组蛋白乙酰化的非均匀分布：在果蝇翅膀原基盘中，研究人员发现H3K18ac和H4K8ac在盘的边缘显著增加，而盘的中央区域则相对均匀。这一发现表明组蛋白乙酰化在翅膀原基盘中存在区域特异性。实验数据显示，在果蝇翅膀原基盘边缘，H3K18ac和H4K8ac的水平分别比盘中央区域高出约3倍和2.5倍。

组蛋白乙酰化在翅盘中是不均匀的（Credit: Nature）

细胞核位置对乙酰化的影响：研究显示，细胞核从顶端向基底不断移动，当靠近组织表面时，H3K18ac水平较高。表面细胞核中乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthase）水平增加，提供了组蛋白乙酰化所需的乙酰辅酶A。实验中，通过对翅膀盘进行染色，观察到靠近盘边缘的细胞核H3K18ac水平显著高于盘中央的细胞核。

组蛋白乙酰化在朝外的细胞核中很高（Credit: Nature）

脂肪酸β-氧化的作用：研究进一步发现，脂肪酸β-氧化（fatty acid β-oxidation）是盘边缘组蛋白乙酰化的碳源。通过抑制脂肪酸β-氧化，H3K18ac水平在盘发育相关基因附近显著下降，表明脂肪酸β-氧化对于维持高水平的组蛋白乙酰化至关重要。实验数据显示，通过抑制脂肪酸β-氧化，盘边缘H3K18ac水平下降了约60%。

乙酰辅酶A的来源和利用：实验结果表明，脂肪酸β-氧化产生的乙酰辅酶A主要用于盘边缘的组蛋白乙酰化。乙酰辅酶A通过乙酰辅酶A合成酶（ACSS2）在细胞核内重新生成，从而参与组蛋白的乙酰化修饰。实验中，敲除乙酰辅酶A合成酶（ACSS2）基因，导致盘边缘H3K18ac水平下降了约70%。

该研究揭示了细胞核定位和局部代谢活动对组蛋白乙酰化状态的调控机制。这一发现对理解基因表达调控和细胞命运决定具有重要意义。具体而言：

揭示细胞核定位的调控作用：研究表明，细胞核在细胞内的位置不仅仅是机械过程，还对细胞的表观遗传状态和基因表达具有调控作用。这为理解细胞核定位在发育过程中的功能提供了新视角。

细胞代谢与表观遗传的联系：研究发现脂肪酸β-氧化通过提供乙酰辅酶A直接参与组蛋白乙酰化。这一结果表明，细胞代谢状态可以通过影响组蛋白修饰来调控基因表达，为研究代谢疾病和癌症等提供了新的研究方向。

表观遗传调控的潜在应用：通过调控细胞代谢途径或细胞核定位，可能可以影响组蛋白乙酰化状态，从而调控基因表达。这一机制在未来有望应用于基因治疗和发育生物学研究中。

除了上述发现，该研究还为以下几个研究方向提供了基础：

其他表观遗传修饰的研究：除了组蛋白乙酰化，组蛋白还可以发生甲基化（methylation）、磷酸化（phosphorylation）等多种修饰。未来的研究可以进一步探索这些修饰如何受细胞代谢和核定位的调控。

不同组织和器官中的机制验证：该研究在果蝇翅膀原基盘中进行了详细研究，未来可以在其他组织和器官中验证这一机制，探讨其普遍性和特异性。

疾病相关研究：由于组蛋白修饰在癌症等疾病中具有重要作用，研究这些机制在病理状态下的变化，将有助于开发新的治疗策略。

该研究通过深入探讨果蝇翅膀原基盘中组蛋白乙酰化的调控机制，揭示了细胞核定位和局部代谢活动对表观遗传状态的关键影响。这一发现不仅丰富了我们对基因表达调控的理解，也为未来的基础和应用研究提供了重要参考。通过进一步研究这些机制，我们有望在发育生物学、代谢疾病和癌症治疗等领域取得新的突破。

原文链接

Willnow P, Teleman AA. Nuclear position and local acetyl-CoA production regulate chromatin state. Nature. 2024 Jun 5. doi: 10.1038/s41586-024-07471-4. Epub ahead of print. PMID: 38839952.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07471-4