摘要: 卒中是目前危及人类建康的重大疾病,自2015年以来,机械取栓已成为急性缺血性卒中的主要治疗手段｡目前的指南倾向于机械取栓治疗时间窗在24h以内的急性缺血性卒中患者, 对于超24h急性缺血性卒中机械取栓是否有效尚存在争议｡作者回顾了已报道的相关临床研究, 从研究设计的角度分析其安全性及有效性,并对预测因素及影像学筛查方式的选择进行综述｡

机械取栓是目前治疗大血管闭塞性卒中的重要手段｡多项临床试验证实,机械取栓用于治疗大血管闭塞性卒中的时间窗已较前扩展:缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3, DEFUSE 3)试验研究显示,机械取栓时间窗可长达16h;扩散加权成像(DWI)或CT 灌注(computed tomography perfusion,CTP)成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo,DAWN)研究证实,机械取栓的时间窗自发病至实施手术的时间间隔可长达24h｡另外,中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验及急性基底动脉闭塞血管内治疗等后循环随机对照研究结果均表明机械取栓可对患者预后有较明显的改善｡上述研究结果为急性缺血性卒中血管内治疗提供了一系列高质量的临床证据,推动了急性缺血性卒中患者机械取栓的筛查从时间窗到组织窗的转变｡

目前,针对发病超24h急性缺血性卒中患者机械取栓的疗效尚无高质量的临床证据,仅有小规模的研究报道｡DEFUSE3研究显示,约50%大脑中动脉或颈内动脉闭塞患者呈“缓慢进展型”,其在发病48h内可维持较大的缺血半暗带体积｡如果血管未再通,半暗带组织将会进展为缺血性梗死,这为机械取栓提供了必要性的依据｡有研究报道,脑组织对缺血的耐受能力和是否形成侧支循环决定了脑梗死的进展速度,血管再通有可能避免因侧支循环不良所致的神经功能恶化｡然而,恢复梗死区域的血流可能导致缺血-再灌注损伤,活动性炎性反应和持续氧化应激反应可能增加出血的概率和手术的风险｡因此,评估发病超24h急性缺血性卒中患者机械取栓的有效性和安全性成为了目前研究的重点｡笔者检索近年来相关临床试验的研究报道并进行文献复习,从研究设计的角度阐述发病超24h 急性缺血性卒中患者机械取栓的安全性､有效性,并对该类患者的影像学筛选方法进行综述｡

1 发病超24h机械取栓的单臂研究

1.1 有效性

Pandhi等对症状出现24h后接受机械取栓的患者进行回顾性研究,该研究纳入了前循环和后循环大血管闭塞患者共39例,其中前循环大血管闭塞29例,符合DAWN或DEFUSE3的纳入标准;后循环大血管闭塞10例,未特定筛选要求｡该研究结果显示,血管闭塞部位占比由高至低依次为大脑中动脉M1 段48.7%(19/39)､基底动脉25.6%(10/39)､颈内动脉10.3%(4/39);以机械取栓治疗后90d改良Rankin量表(mRS)评分0~2分为功能独立的评价标准,其功能独立比例为48.7%(19/39);治疗后90d预后不良(mRS评分3~6分)影响因素的单因素分析结果显示,后循环大血管闭塞部位与不良预后相关(OR=14.70,95%CI: 2.31~291.00, P= 0.016)｡Casetta等纳入了34例前循环大血管闭塞发病超24 h接受机械取栓的患者,均符合灌注-梗死不匹配的影像学筛选标准(梗死核心体积≤总低灌注体积的50%),时间窗中位数为28.5h｡研究结果显示,机械取栓治疗后3个月随访,其功能独立(mRS评分0~2分)率为41.2%(14/34), 20.6%(7/34)的患者达完全康复或仅有轻微残疾(mRS评分0~1分)｡

1.2 安全性

相比于发病超24h机械取栓的有效性,安全性是同样值得关注的部分｡目前研究的安全性评估主要集中在病死率和症状性颅内出血(symptmatic intracranial hemorrhage, sICH)两方面｡Pandhi等报道90 d随访的病死率为15.4%(6/39),未描述具体死亡原因｡Casetta等报道90d随访的病死率稍高[26.5%(9/34 )],其中6例患者在住院期间死亡(其中3例死于sICH),3例患者在出院后死亡｡Pandhi等､Casetta等研究报道的sICH发生率分别为7.7%(3/39,其中2例为前循环, 1例为后循环)和8.8%(3/34)｡此外,Pandhi等还探究了手术并发症(动脉夹层和腹股沟血肿)的发生率,其中发生动脉夹层､腹股沟血肿合并肢体缺血各1例[2.6%(1/39)]｡

综上所述,文献研究参考了既往大型随机对照研究的筛选标准,但其样本量过小,有可能高估机械取栓的治疗价值;另外,这两项研究均未规定发病超24h机械取栓时间窗的上限,具体机械取栓有效的时间窗范围有待进一步探讨｡对于发病超24h急性缺血性卒中患者机械取栓的有效性和安全性是否优于标准药物治疗(standard medical therapy, SMT)以及与24h内机械取栓患者的优劣比较,尚需随机对照研究给予解释｡

2 机械取栓与SMT的对照研究

2.1 有效性

目前对于时间窗在6~24h的患者,DAWN试验已经证实机械取栓优于SMT,但发病超24h大血管闭塞患者的机械取栓疗效是否优于SMT目前尚无定论｡Sarraj等共纳入301例颈内动脉或大脑中动脉M1或M2段闭塞患者,其中185例接受机械取栓,116例接受SMT｡该项研究将灌注-梗死不匹配体积> 10 ml和半暗带与核心梗死体积比值≥1.2作为研究的纳入标准,其中机械取栓组时间窗中位数短于SMT组(28.1h比31.4h, P=0.002);尽管时间窗超过24h,但机械取栓组预后良好率高于SMT[38%(69/181)比10%(12/115); aOR=4.56,95%CI: 2.28~9.09, P<0.01]｡Kim等[13]纳入了发病至机械取栓时间为16h~10d的大血管闭塞患者150例,其中73%(109/150)的患者时间窗超过24h,74%(111/150)的患者接受了CTP成像以协助手术决策｡结果显示,在基线因素匹配后,机械取栓与治疗后90d更高的功能独立率相关(aOR=11.08, 95% CI:1.88~108.60)｡Zhu等[14]纳入了47例因轻度缺血性卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5 分]且在症状发作24h后(未记录时间窗的上限)入院的患者,所有患者住院期间出现神经功能恶化(NIHSS评分>5分),其中34例患者行机械取栓治疗,13例患者给予SMT｡该研究结果显示,与恶化后SMT患者相比,机械取栓患者mRS评分0~1分的占比更高(26/34比5/13,P=0.037),且治疗后90d随访时间内中重度卒中(NIHSS评分>5分)复发率较低(4/34比6/13,P=0.033)｡

以上几项研究均基于DAWN或DEFUSE 3研究的纳入标准执行,为了能使更多发病超24h大血管闭塞患者从机械取栓治疗中获益,Iezzi等针对发病超24h大血管闭塞患者制定了较宽松的纳入标准,即入院时Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta stroke program early CT score,ASPECTS)3~10分,发病前mRS评分0~2分,入院时NIHSS评分≥6分, 该研究共纳入27例患者,均由DSA证实为颈内动脉和大脑中动脉M1段闭塞,其中17例接受机械取栓治疗,10例接受SMT(具体药物不详),时间窗中位数为31.1h,27例患者中有2例于治疗后90d时失访,未获得mRS评分｡治疗后90d结果显示,机械取栓与SMT功能独立比例的差异无统计学意义(mRS评分0~2分:4/16比2/9, aOR=1.17,95% CI:0.20~6.88,P=1.00)｡Mohamed等纳入了334例发病超24h的前循环和后循环大血管闭塞患者,其中214例(64%)行机械取栓治疗,120例患者行SMT,接受机械取栓患者平均时间窗短于SMT[(50±39)h比(77 ±67)h,P<0.01];最终获得262例患者治疗后90d的随访数据(机械取栓组178例,SMT组84例),与机械取栓相比,SMT患者治疗90d时功能独立率更高[40%(34/84)比28%(49/178),P=0.04],但该项研究无特定的纳入标准,且为回顾性研究,患者接受机械取栓治疗由医师根据手术风险及患者家属意愿决定｡此外,该研究涉及部分NIHSS评分<6分的患者,其是否适合机械取栓尚无高质量证据论证,将NIHSS评分<6分患者剔除后显示,接受机械取栓治疗患者在术后90d时功能独立率较SMT更高(aOR =5.73,95% CI:1.23~26.70,P=0.026)｡

2.2 安全性

虽然DAWN研究及DEFUSE3研究已经证实机械取栓与SMT在病死率和sICH发生率的差异均无统计学意义,但对发病超24h机械取栓的安全性还有待探究｡就病死率而言,Mohamed等研究表明, 发病超24h大血管闭塞患者行机械取栓与SMT患者病死率差异无统计学意义[34.3% (61/178)比38.1% (32/84), P=0.55]｡Sarraj等研究显示, 机械取栓组病死率低于SMT组[26.0%(47/181)比40.9%(47/115), aOR=0.49,95% CI:0.27~0.89, P=0.02]｡在sICH 发生率方面,Mohamed 等研究报道,机械取栓与SMT患者sICH发生率的差异无统计学意义[5.6% (12/214)比2.5% (3/120),P=0.19]｡Sarraj等研究报道,与SMT患者相比,机械取栓治疗患者sICH发生率较高[10.1%(18/179)比1.8%(2/114); aOR=10.65,95% CI: 2.19~51.69, P= 0.003], 认为缺血脑组织的延迟再灌注与出血性转化之间存在潜在的关系｡另外,Mohamed等报道, SMT伴中线移位脑水肿的发生率高于机械取栓治疗患者[20.8%(25/120)比12.1%(26/214),P<0.01]｡Sarraj等研究表明,机械取栓组神经功能恶化(NIHSS评分较入院时增加≥4分)率与SMT组的差异无统计学意义[18.6%(21/113)比23.6%(42/178),P=0.31]｡

综上所述,虽然部分研究显示发病超24h机械取栓患者相较于SMT功能预后较好,但也有研究未发现机械取栓的获益｡现有的研究纳入患者例数有限,且均为回顾性研究,患者是否机械取栓取决于术者的临床经验及家属的手术意愿,结论的说服力有所欠缺｡就安全性而言,发病超24h机械取栓患者sICH发生率是否高于SMT组目前的研究结论尚不一致,所以,发病超24h机械取栓的疗效是否优于SMT,还需要随机对照研究进一步验证｡ 

3 发病超24h与24h内机械取栓治疗的对照研究

3.1 有效性

随着时间窗的地位逐渐被组织窗取代,24h不应作为机械取栓的时间上限,因此,有研究对不同时间窗行机械取栓的功能预后进行了对比分析｡ Desai等应用DAWN 研究中的筛选标准纳入了128例颈内动脉或大脑中动脉M1 段闭塞接受机械取栓治疗的患者,其中发病超24h患者21 例,时间窗24h~6d,时间窗中位数为48h｡为避免溶栓对结果有所干扰,其余107例24h内机械取栓患者的时间窗为6~24h｡发病超24h机械取栓与24h内机械取栓治疗后90d功能独立率的差异无统计学意义[43% (9/21)比48%(51/107),P=0.68]｡Nguyen等纳入了20例发病超24h患者和126例发病在6~24h的患者,均满足DAWN或DEFUSE3的筛选标准,发病超24h患者的时间窗中位数为28.1h｡研究表明,症状出现24h后仍可有效进行机械取栓,与发病6~24h机械取栓患者相比,功能独立率的差异无统计学意义[50.0%(10/20)比46.6%(68/146),P=0.77]｡串联病变约占大血管闭塞性卒中的20%,由于串联病变机械取栓技术较为复杂且其在发病超24h机械取栓患者中的占比较少,所以少有针对该类患者进行研究｡一项研究纳入589例串联病变患者,其中发病超24h患者有33例,结果显示,超24h串联病变患者与发病24h内串联病变患者行机械取栓的功能独立率差异无统计学意义(OR=0.51,95% CI:0.22~1.16,P=0.108)｡Dhillon等经头部MR及CT筛选的患者均可被纳入,未要求须应用CTP成像计算核心梗死和半暗带体积,也未设定具体的纳入标准｡该项研究发病超24h机械取栓患者的中位时间窗值为33h,结果显示超24h 机械取栓患者功能独立率与6~24h机械取栓的差异无统计学意义[28.8%(30/104)比29.3%(61/208)；OR=0.97, 95%CI: 0.58~1.64,P=0.93]｡

以上4项研究仅限于前循环,Purrucker等同时纳入了前循环和后循环大血管闭塞发病超24h患者,中位数时间窗为53h,其中24h内机械取栓患者有54例未获得治疗后90d的随访数据｡研究结果表明,超24h机械取栓组功能独立率低于24h内机械取栓组[23.3%(10/43)比39.4%(886/2250), P=0.04],超24h机械取栓组后循环卒中占比高于24h内机械取栓组[27.9%(12/43)比11.1%(256/2304), P=0.002]｡超24h机械取栓的功能独立率低于24h内机械取栓,分析其原因可能与该项研究未规定影像学筛选标准,且时间窗较长有关｡Shaban等也纳入了后循环大血管闭塞患者, 超24h机械取栓的患者从症状出现至手术的时间间隔中位数为29.4h,与时间窗在6~24h机械取栓的患者相比,超24h机械取栓的患者在治疗后90d的功能结果更差[aOR=0.24,95% CI:0.11~0.52,P <0.01]｡ 

3.2 安全性

机械取栓时间窗对预后的差异往往伴随着基线资料的不同,发病超24h机械取栓和24h内机械取栓安全性的比较也是重要的方面｡Desai等研究报道,发病超24h机械取栓与24h内机械取栓患者病死率的差异无统计学意义[19%(4/21)比19%(20/107),P=0.96]｡Rodriguez-Calienes 等和Dhillon等研究认为,发病超24h机械取栓与24h内机械取栓sICH率和神经功能恶化率的差异均无统计学意义(均P>0.05 )｡Shaban等研究显示,发病超24h机械取栓与24h内机械取栓的手术并发症发生率[6.6%(13/198)比9.4%(10/106),P=0.371]及术中远端栓塞发生率[19.1%(34/178)比17.0%(17/100), P=0.784]的差异均无统计学意义,但超24h机械取栓患者病死率更高[aOR=2.34,95% CI:1.13~4.84, P=0.023],分析可能与超24h机械取栓患者中后循环占比较高[22.5% (27/120)比14.1%(255/1813),P=0.027]有关｡

综上所述,相对于前循环,发病超24h机械取栓的有效性和安全性可能与24h内机械取栓患者相似｡一项纳入12项研究的Meta分析报道,发病超24h机械取栓与24h内机械取栓功能独立率(30%比35%;OR=0.69,95% CI:0.41~1.14)及病死率(29%比25% ,OR=1.35,95% CI:0.90~2.00)差异均无统计学意义(均P>0.05)｡然而仅统计学上获得的安全性和有效性证据尚不足,其中超24 h机械取栓患者例数少于24h内机械取栓,所以, 就样本量而言,二者的有效性和安全性不具有可比性｡另外,发病超24h 机械取栓患者基线资料与24h内患者存在差异,超24h机械取栓患者心房颤动比例低于24h内患者,纳入后循环大血管闭塞患者时,不同时间窗内后循环机械取栓患者的占比不同,上述因素均可能是发病超24h机械取栓患者预后较差的原因｡

4 对发病超24h大血管闭塞行机械取栓患者的影像学筛选

影像学辅助筛查是决定超24h机械取栓是否有效的重要手段,不同的影像学检查有不同的优势及局限性,常用于超24h机械取栓评估的影像学检查有头部CT､MR､CTP､CT血管成像(CTA)､MR血管成像(MRA)､DSA等｡

4.1 头部CT

头部CT 是应用最为广泛的影像学检查方法｡ 有研究仅应用头部CT平扫将ASPECTS与临床症状不匹配作为机械取栓的筛选标准,而头部CT 平扫对于尚不具有高级影像评估系统的医院来说更容易实施｡有研究指出,与经CTP成像筛选的患者相比,仅应用头部CT平扫评估患者预后功能和安全性结果的差异无统计学意义(OR=1.38,95%CI:0.81~1.76,P =0.18),但也有研究表示,头部CT对于半暗带显示能力欠缺,用其评估机械取栓相较于SMT并无明显获益(OR=1.59,95% CI:0.82~3.06,P=0.17)｡

4.2 CTP成像

CTP成像是目前评估前循环机械取栓最常用的影像学检查方法｡多项研究均应用CTP成像对大血管闭塞患者进行评估,应用DAWN标准(临床症状与梗死体积不匹配)或DEFUSE 3标准(缺血半暗带与梗死核心不匹配)来筛选患者｡CTP成像比头部CT更为客观,能准确显示核心梗死及半暗带体积,但目前的CTP成像数据尚无超24h研究结果的经验,是否可以提供与6~24h时间窗一样核心梗死与半暗带体积的数据还有待观察｡

4.3 CTA和MRA及DSA

CTA､MRA或DSA多用于大血管闭塞的诊断, 其次用于观察患者的侧支循环状况｡有研究将血管内治疗减少缺血性卒中病死率研究的纳入标准(50%或以上的中等脑动脉循环充盈)应用于精准筛选适合机械取栓的患者,另有研究应用ASPECTS及软脑膜侧支循环评分评估机械取栓患者与用CTP成像评估机械取栓患者具有相同的效能,但是否可以用于超24h患者的评估还需进一 步研究｡

综合现有研究的影像学筛选方式,其中多项研究沿用DAWN或DEFUSE 3的纳入标准｡对于筛选标准的精确性,具备一定条件的医疗机构应优先选择CTP成像,不具备高级影像设备的医疗机构可应用头部CT对机械取栓患者进行识别｡目前对筛选标准的精确性还存在争议｡MR在评估核心梗死体积时与CTP具有同样的价值,且应用MR进行后循环梗死的评估比CTP更有意义,但MR在临床实施及上述研究中应用较少｡有研究提出,当不明发病时间时,DWI与液体衰减反转恢复序列不匹配的成像模式也可用于机械取栓患者的选择,这种筛选方式是否适合于超24h的患者仍需进一步验证｡

5 总结与展望

时间窗超24h的大血管闭塞患者是否应该行机械取栓治疗目前还存在争议,首先,对于该类患者尚无统一的筛选标准,目前的文献报道仅限于回顾性研究且样本量较少､研究设计方法不一致｡其次,对于时间窗的设定,目前尚无确切的时间窗上限,上述研究中患者的时间窗为24h ~ 10 d｡即使在高容量机械取栓中心,发病超过24h机械取栓患者的例数也较少,因此,研究者往往将发病超24h机械取栓患者全部纳入分析｡已有的研究表明,如果按照DAWN或DEFUSE 3较为严格的筛选标准选择前循环大血管闭塞患者,在发病24h后机械取栓可能安全､有效,但因其样本量及患者基线资料的异质性, 目前尚缺乏高质量临床证据的支持;对于后循环大血管闭塞,目前发病超24h机械取栓的研究报道极其有限,尚不能得出有价值的结论｡

目前,有两项正在进行的临床试验(临床试验注册号:NCT05326932､NCT06101667)分别对前循环和后循环机械取栓与SMT疗效差异进行对比分析,两项研究均将发病72h设为时间窗的上限｡希望未来可以有明确的筛选标准和较为先进的筛选方法,可以为发病超24h大血管闭塞机械取栓患者进行精准评估,从而使该类患者获得更好的预后｡