导读

孟德尔随机化分析是一种流行病学方法，它利用基因变异作为工具变量来评估暴露与结果之间的因果关系。近年来，在肠道疾病研究领域，这种方法受到了广泛的关注和应用。它不仅用于探索环境和生活方式因素（例如吸烟、饮酒）与肠道疾病之间的关系，还有助于识别新的治疗靶点。总的来说，孟德尔随机化分析在这一领域的应用研究正展现出多样化和蓬勃发展的趋势。

近期，来自湘雅三医院的王晓艳教授团队联合浙江大学陈杰博士在eGastroenterology上发表了题为“Mendelian randomization analysis for intestinal disease: achievement and future”的综述文章，系统梳理了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析方法在肠道疾病研究中的应用现状，并从多个角度全面展望了MR在肠道病领域的未来发展方向。该综述立足于MR分析方法，结合肠道疾病的研究热点，为借助MR方法探索肠道疾病的病因及治疗新策略提供了一定的理论基础和实践参考。

孟德尔随机化研究肠道疾病优势

虽然传统流行病学研究探讨了一些可能的危险因素，但观察性研究由于受到混杂因素和反向因果关系的影响，无法确定真正的因果联系。随机对照试验虽能提供高质量证据，但在某些情况下（研究暴露，如长期吸烟或过度饮酒等）执行存在困难。在这种背景下，MR的出现恰逢其时。MR利用遗传变异作为分析的工具变量，评估暴露和结局之间的潜在因果关系。在减数分裂过程中，基因的遗传变异会随机分配到后代，因此基因与疾病的关联不受出生后环境、社会经济状况、行为习惯等常见混杂因素的干扰（见图1）。由此推导的因果关系时序合理，从理论上避免了混杂和反向因果的影响，为探究肠道疾病危险因素提供了新的研究思路和方法。

图1：孟德尔随机化的研究假设

来源：原文图1

孟德尔随机化研究肠道疾病危险因素现状

基于MR方法学，研究者们已经发现了生活方式、循环营养素和肥胖与一些肠道疾病的风险相关（见图2）。

图2：MR探究生活方式、营养素、肥胖和脂质代谢与肠道疾病之间的关联的总结。

来源：原文图2

■ 生活方式、循环营养素和肥胖

诸如饮酒、吸烟、失眠和久坐等不良生活习惯会增加结直肠癌、炎症性肠病等肠道疾病的风险。相反，运动等良好的生活方式则有助于降低这些疾病发生的可能性。一些研究发现，维生素A、C、D、E等多种维生素和Omega-3、6脂肪酸，都可能对炎症性肠病和结直肠癌具有一定的保护作用。MR研究也关注到了肥胖和血脂异常对肠道疾病的影响。高体重指数、体脂过多、腰臀比大等与结直肠癌、克罗恩病、憩室病和肠易激综合征风险升高有关。这些发现说明有望通过改变生活习惯、优化饮食结构，从而降低肠道疾病的发生风险。

■ 炎症因子和循环蛋白

MR研究还发现了一些炎症因子和循环蛋白与肠道疾病风险之间的因果关联。比如，IL-16、18和CXCL10等炎症因子的高水平会增加炎症性肠病风险，而IL12p70和CCL23则可能具有保护作用。此外，CXCL9、CCL11和CASP8的高表达也与溃疡性结肠炎风险增加相关。全蛋白组学MR研究还揭示了一些潜在的治疗靶点，如MST1、HGFAC、STAT3、ITPKA、CXCL5等在炎症性肠病中发挥重要作用。而GREM1、CHRDL2的高表达，以及CLSTN3、POLR2F等蛋白的低表达，均与结直肠癌风险增加相关。这些发现为肠道疾病的新药研发提供了重要线索。

■ 探索肠道疾病的药物靶点

MR研究也被应用到肠道疾病药物靶点的探索中，主要分为两种思路，一是发现与疾病相关的循环蛋白质，验证已知并发现新的药物靶点；二是重新评估现有药物在肠道疾病中的疗效和安全性。

■ 其他

MR还被用于探究肠道菌群及其代谢产物与肠道疾病的关联关系。此外,MR也被应用于阐明肠道疾病与精神疾病、肾脏疾病、肝胆胰疾病、自身免疫性疾病、2型糖尿病等其他疾病之间的内在联系（见图3）。

图3. 孟德尔随机化研究中发现的肠道疾病与其他全身性疾病之间的关联。

来源：原文图3

从以上使用MR方法的研究可以看出生活方式、营养素、代谢物、炎症因子和蛋白质等多个层面因素都可能参与到肠道疾病的发生发展中。MR研究所判定的“因果”关系，为肠道疾病的预防和治疗提供了新的依据和治疗靶点。

展望未来

1. 整合多组学来源数据，例如将不同分子数量性状基因位点结合起来，有望揭示更加复杂的分子机制途径，阐明它们的变化如何最终影响肠道疾病风险。

2. 结合不同研究设计的优势，整合MR和前瞻性队列研究等，可以相互印证结果，加强因果推断的可信度。

3. 遵循STROBE-MR指南撰写高质量的MR论文，有助于提高研究的可信度和可重复性。

4. 更大规模的基因组关联研究样本量，将增加MR分析的统计功效，检出更多小效应的遗传变异和探究非线性关联。

5. 在不同人种群体中，开展MR研究将拓宽发现的普遍适用性。

总结 

MR分析为阐明肠道疾病的因果风险因素和并发症提供了新视角，未来的多组学整合分析、与其他研究设计的交叉验证、更大样本量和多人种研究等，都将进一步推动这一领域的发展。

引证本文

Xixian Ruan, Tianyi Che, Xuejie Chen, Yuhao Sun, Tian Fu, Shuai Yuan, Xue Li, Jie Chen, Xiaoyan Wang - Mendelian randomisation analysis for intestinal disease: achievement and future: eGastroenterology 2024;2:e100058.

https://egastroenterology.bmj.com/content/2/2/e100058