研究背景

超过60%的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者在接受CAR-T细胞疗法后将出现进展，需要额外的治疗选择。但目前尚没有针对这部分患者的标准治疗方案，患者长期预后不佳，相关的真实世界的结果很少。

本研究为一项回顾性的多中心国际研究，报告了在第三线或更晚的CD19靶向CAR-T细胞治疗后进展的R/R LBCL患者的结果，并提供了一线后续方案后的反应和生存的详细分析。

研究方法

这项研究纳入了387名接受CAR-T细胞治疗后病情恶化的R/R LBCL患者，自输注起中位时间为2.6个月(IQR：1.0-3.3)。

在这些患者中，237例(61%)接受了后续治疗(T组)；其余150例(39%)接受了支持性护理或姑息治疗，如单药类固醇或低剂量CT(NT组)。

研究终点

主要终点：OS。其中OS₁根据病情进展后接受治疗的情况，对所有患者进行分析；OS₂的评估仅适用于T组患者，而不适用于NT组患者。

次要终点：ORR、CR。

研究结果

[1]患者特征

相较于T组患者，NT组患者年龄较大，体能状况较差，并有更多高危IPI评分和乳酸脱氢酶升高的患者；在CAR-T细胞相关数据方面，NT组患者的≥3级CRS、任何级别ICANS 和≥3级ICANS的发生率都高于T组，同时NT组患者早期进展率也更高。

[2]整个人群的结局

图A：CAR-T细胞治疗进展后中位随访20.4个月，中位OS1为5.3个月，12个月OS1率为31%。

图B：与输注后2-6个月进展和输注后6个月以上进展的患者相比，输注后2个月内进展的患者的中位OS1 (N=169[44%]，1.9个月)显著缩短。

图C：CAR-T失败后的治疗，NT组患者的中位OS1(1.4个月)显著短于T组患者(9.9个月；p<0.01)，6个月OS1率分别为12%和66%，12个月 OS1率分别为9%和44%。

图D：对于T组患者，不同CAR-T细胞产品的中位OS1相似(axi‐cel为10.97个月，tisa‐cel为8.71个月，liso‐ce为9.56个月，p=NS[无统计学意义])()。

[3] CAR-治疗失败后的一线治疗的概况和缓解率

在T组的237例患者中，CAR-T进展后的中位线数为1线。

一线方案包括：

维泊妥珠单抗-利妥昔单抗-苯达莫司汀(POLA) 67例(28%)、

双特异性抗体(BsAb) 34例(14%)、

放疗(RT) 37例(16%)、

免疫检查点抑制剂(ICI) 28例(12%)、

含来那度胺(LENA)方案23例(10%)、

常规化疗41例(17%)、

其他治疗7例(3%)。

211例(89%)患者可评估：

POLA的ORR (CR)为67% (38%)，

BsAb为51% (36%)，

RT为45% (35%)，

ICI为33% (26%)，

LENA为25% (0%)，

化疗为25%(14%)。

[4] 后续一线治疗的生存结局

图A：在T组患者中，中位PFS (mPFS)为3.6个月，12个月PFS为26%；CAR-T细胞输注后2个月内进展的患者的mPFS(2.7个月)明显短于2-6个月进展(4.0个月，HR=0.58)和6个月后进展(未达到，HR=0.25)的患者。

疾病组织学方面，高级别B细胞淋巴瘤患者与转化型LBCL患者相比，后续一线治疗的PFS显著缩短(HR=0.53，p=0.044)。

图B：根据后续一线治疗具体到各方案的mPFS(12个月PFS)分别为：

POLA为7.5个月(36.2%)，

BsAb为5.3个月(32.0%)，

RT为4.8个月(30.8%)，

ICI为3.1个月(29.9%)，

LENA为2.9个月(7.3%)，

化疗为1.6个月(6.1%)。

图C：根据后续一线治疗具体到各方案的中位OS2分别为：

POLA为12.1个月(51.0%)，

BsAb为13.6个月(50.1%)，

RT为7.4个月(37.5%)，

ICI为5.7个月(27.8%)，

LENA为6.6个月(20.8%)，

CT为5.7个月(18.3%)。

[4] CAR-T进展后接受治疗患者的多因素分析

图A：在T组患者的多因素分析中，较好的CAR-T治疗前体能状态(ECOG 0)、CAR-T细胞输注至疾病进展间隔较长(>6个月)以及后续一线POLA治疗与较长的PFS相关。

图B：在多因素分析中，从CAR-T细胞输注到疾病进展(>6个月)的间隔较长以及后续POLA治疗对OS保持有利的预后影响。

[5] CAR-T进展后的二线治疗

51例患者(T组237例患者中的22%)在CAR-T治疗失败后接受了二线治疗。

其中3例(6%)接受BsAb, 16例(31%)接受化疗, 15例(29%)接受含维泊妥珠单抗治疗，2例(4%) ICI, 3例(6%)来那度胺为基础方案，3例(6%)RT和9例(18%)其他治疗。

大多数患者对二线治疗的反应率很低，生存期有限。只有14例患者接受三线或后续治疗。

[6]异基因造血干细胞移植巩固的作用

在T组的237例患者中，32例(14%)在CAR-T治疗失败后接受了异基因干细胞移植(allo-HCT)巩固，allo-HCT队列患者明显较其他患者更年轻且体能状态较好。

桥接治疗方案包括POLA (41%)、CT (28%)、ICI (12%)、BsAb (9%)和RT (9%)。

大多数患者在allo-HCT时处于CR (66%)或PR (31%);1例(3%)患者在移植前为PD。

HCT输注后中位随访15.1个月，中位OS未达到，12个月OS为84%。

在数据截止时，7例(22%)患者死于PD (N= 4)、巨细胞病毒脑炎(N=1)、移植物抗宿主病(N=1)和其他原因(N=1)。

研究结论

CAR-T细胞治疗后进展的LBCL患者的预后较差，尤其是2个月内早期进展的患者。新型靶向药物（如维泊妥珠单抗和双特异性抗体）可以在CAR-T细胞治疗失败后延长生存期。对于后续治疗缓解的患者，可以考虑异基因造血干细胞移植巩固。

参考文献

[1] Iacoboni G, Iraola-Truchuelo J, O'Reilly M, Navarro V, Menne T, Kwon M, Martín-López AÁ, Chaganti S, Delgado J, Roddie C, Pérez A, Norman J, Guerreiro M, Gibb A, Caballero AC, Besley C, Martínez-Cibrián N, Mussetti A, Sanderson R, Luzardo H, Iyengar S, Sánchez JM, Jones C, Sancho JM, Barba P, Latif AL, López-Corral L, Hernani R, Reguera JL, Sureda A, Garcia-Sancho AM, Bastos M, Abrisqueta P, Kuhnl A. Treatment outcomes in patients with large B-cell lymphoma after progression to chimeric antigen receptor T-cell therapy. Hemasphere. 2024 May 21;8(5):e62. doi: 10.1002/hem3.62. PMID: 38774657; PMCID: PMC11106798.