人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的转移性结直肠癌主要见于RAS野生型和BRAF野生型，左侧发病率更高，与患者预后不良、脑转移和抗EGFR耐药相关。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）是靶向HER2的新一代抗体偶联药物（ADC），其在难治性HER2阳性、RAS野生型和BRAF野生型转移性结直肠癌治疗中展现出令人满意的抗肿瘤活性，但德曲妥珠单抗的“最佳”用药剂量尚未明确。

近日，The Lancet Oncology发表DESTINY-CRC02研究结果，表明对于既往接受过标准化疗HER2阳性、RAS野生型或突变型的转移性结直肠癌患者，5.4 mg/kg的德曲妥珠单抗是更佳的单药治疗剂量，客观缓解率为37.8%，兼具有很强的抗肿瘤活性和安全性特征。

截图来源：The Lancet Oncology

DESTINY-CRC02是一项多中心、随机、两阶段、双臂、2期临床研究，在全球53个国家和地区开展。研究纳入年龄18岁以上，经病理活检证实，具有不可切除的、复发性或转移性HER2阳性和RAS野生型或突变型结直肠癌患者122例。所有患者均符合以下入组要求：1）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分；2）既往接受过化疗、抗EGFR、抗VEGF或抗PD-1治疗。

第一阶段，研究人员以1：1比例将80例患者随机分配接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的德曲妥珠单抗，每21天为一个周期。第二阶段，另有42例患者被直接分配接受5.4 mg/kg的德曲妥珠单抗，无固定治疗周期。研究人员可根据实际情况做两次剂量调整，即6.4 mg/kg可降低至5.4 mg/kg（第一次降低）或4.4 mg/kg（第二次降低）；而5.4 mg/kg可降低至4.4 mg/kg（第一次降低）或3.2 mg/kg（第二次降低），但若患者无法耐受，仍需降低用药剂量，则退出本次研究。

5.4 mg/kg组（包含第一阶段和第二阶段）和6.4 mg/kg组中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月。经设盲独立中心审查确认，5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组客观缓解率分别为37.8%（31/82）和27.5%（11/40），均为部分缓解。5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组中位总生存期分别为13.4个月和仍在积累中（9.9个月~NA）。

文章表示，此前DESTINY-CRC01研究中观察到6.4 mg/kg德曲妥珠单抗客观缓解率为45.3%（24/53），均为部分缓解，与本次DESTINY-CRC02研究6.4 mg/kg组客观缓解率（27.5%）存在差异。但目前尚不能很好地解释导致两项研究客观缓解率明显不同的原因，因为入组患者的基线特征并未有明显差异。但研究人员初步考虑以下因素可能是造成客观缓解率差异的原因：1）两项研究样本量均较小；2）DESTINY-CRC01研究仅纳入了RAS野生型肿瘤患者；3）DESTINY-CRC02研究中接受6.4 mg/kg治疗剂量且ECOG体能评分为1分（分数越高，体能活动越差）的患者占比（45%）高于DESTINY-CRC01研究（30%）。

安全性方面，5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组分别有34例（41%）和19例（49%）患者发生了3级及以上药物相关治疗后不良事件，主要不良事件为中性粒细胞计数降低、贫血、恶心、白细胞计数降低等。本次研究观察到的安全性特征与既往德曲妥珠单抗的已知安全性特征基本一致，且相比于6.4 mg/kg剂量，5.4 mg/kg剂量患者出现3级及以上严重治疗后发生的不良事件、严重不良事件和剂量降低人数比例均更低。多数治疗后出现的不良事件级别均较低，且研究设计可调整剂量或暂时中断治疗，最大限度地保证了患者安全和治疗结局。

总之，本次研究观察到德曲妥珠单抗在HER2阳性转移性结直肠癌患者中具有临床意义的抗肿瘤活性，以及一般可管理的安全性特征。研究结果或增加5.4 mg/kg德曲妥珠单抗在更广泛人群中的用药，适用于在标准治疗中获益有限的RAS野生型或突变型HER2阳性转移性结直肠癌患者，以及既往接受过HER2靶向治疗方案的患者，支持将5.4 mg/kg德曲妥珠单抗作为这些患者单药治疗的更佳剂量。

近年来，ADC疗法在肿瘤治疗领域蓬勃发展。ADC通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，有助于提升疗效。HER2是ADC领域的热门靶点之一，目前结直肠癌领域，全球共有11款靶向HER2的ADC创新疗法进入1~3期临床试验阶段，这些创新ADC也普遍正在更广泛的HER2表达或HER2基因异常实体瘤中进行早期临床研究。

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，数据截至2024年8月9日。如有遗漏，欢迎补充。

参考资料

[1] Raghav K, Siena S, Takashima A, et al Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Aug 5:S1470-2045(24)00380-2. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00380-2.